【学术前沿】Cell Rep | 杜文静课题组报道苹果酸酶2调控细胞周期进程的功能和分子机制

苹果酸酶是依赖NADP+（NAD+）将苹果酸氧化成丙酮酸同时产生NADPH（NADH）的代谢酶，连接了细胞的谷氨酰胺代谢和葡萄糖代谢。哺乳动物细胞中有三种苹果酸酶的异构体：位于细胞质NADP+依赖性的ME1，位于线粒体NAD(P)+依赖性的ME2和NADP+依赖性的ME3，其中ME1和ME2是主要的异构体。

为了系统揭示苹果酸酶的生理病理功能，中国医学科学院基础医学研究所杜文静教授课题组近年来一直聚焦于不同环境和条件下苹果酸酶及其相关代谢产物的功能和调控机制研究。该组研究人员在2021年发表于Nature Metabolism的研究发现苹果酸酶代谢产生的NADPH与HDAC3直接结合并抑制HDAC3的活性，从而调控了细胞的表观遗传状态和脂肪细胞的分化【1】（BioArt报道：Nat Metab | 杜文静/薛毅团队报道NADPH调控表观遗传的的分子机制与功能）。在2022年发表于Nature Metabolism的研究工作发现苹果酸酶2通过2-羟基戊二酸（2-HG）维持突变体p53的蛋白质稳定性，从而促进肿瘤生长【2】（BioArt报道：Nat Metab | 杜文静/江鹏合作发文报道苹果酸酶代谢调控突变体p53蛋白的稳定性）。今年5月该课题组发表于PNAS杂志的研究工作发现苹果酸酶2维持的细胞氧化还原平衡对MYC驱动的T细胞淋巴瘤发生至关重要【3】 (BioArt报道：PNAS | 杜文静课题组报道苹果酸酶2维持的氧化还原稳态在MYC驱动的T细胞淋巴瘤中的重要功能)。

2023年7月7日，杜文静教授课题组在Cell Reports杂志发表了题为“αKG驱动的RNA聚合酶II转录细胞周期蛋白D1许可苹果酸酶2促进细胞周期的进展” (αKG-driven RNA polymerase II transcription of cyclin D1 licenses malic enzyme 2 to promote cell-cycle progression) 的研究论文。在该研究工作中，研究人员首先发现苹果酸酶2(ME2)的表达在肝癌中明显上调，并且ME2表达的增加与肝细胞癌患者的不良生存率有关。接下来发现过量表达ME2可以显著促进肝癌细胞的周期进展，细胞增殖以及克隆形成，相反敲低ME2导致细胞周期阻滞在G1期并抑制细胞增殖。通过转录组测序发现敲低ME2抑制了调节细胞周期进展的基因如cyclin D1的表达。代谢组学发现，敲低ME2抑制了细胞的谷氨酰胺代谢，从而导致了细胞内TCA循环中间代谢物如αKG等的减少。详细的分子机制研究发现，αKG与RNA聚合酶II（RNAPII）亚基RPB1结合，通过增加RPB1和辅助转录因子TFIIS之间的相互作用促进预启动复合物（PIC）的组装，从而增加RNAPII与细胞周期蛋白D1基因启动子的结合水平，促进cyclin D1的转录。值得注意的是，在ME2缺失的细胞中，αKG的加入可以恢复cyclin D1的表达，促进这些细胞的细胞周期进展和增殖。最后研究人员利用裸鼠成瘤实验发现αKG处理部分地恢复了ME2缺失细胞的肿瘤生长。

综上所述，本研究发现，ME2通过αKG介导的cyclin D1的转录来促进细胞周期的进展和肿瘤细胞增殖。这些发现揭示了ME2在细胞周期调控中的作用，并揭示了αKG在调节细胞周期基因转录中的新功能。该项 研究工作也为代谢物与基因调控之前的联系提供了新的证据。

中国医学科学院基础医学研究所杜文静教授为论文通讯作者，课题组的杨延婷博士、张振西博士生和李薇硕士为论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112770

参考文献

1. Li, W., J. Kou, J. Qin, L. Li, Z. Zhang, Y. Pan, Y. Xue and W. Du (2021). "NADPH levels affect cellular epigenetic state by inhibiting HDAC3-Ncor complex." Nat Metab 3(1): 75-89.

2. Zhao, M., P. Yao, Y. Mao, J. Wu, W. Wang, C. Geng, J. Cheng, W. Du and P. Jiang (2022). "Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate." Nat Metab 4(2): 225-238.

3. Li, W., J. Kou, Z. Zhang, H. Li, L. Li and W. Du (2023). "Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T cell lymphomagenesis." Proc Natl Acad Sci U S A 120(23): e2217869120.

来源:BioArt

原标题：《【学术前沿】Cell Rep | 杜文静课题组报道苹果酸酶2调控细胞周期进程的功能和分子机制》

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