逆转耐药性，中山大学制定克服乳腺癌内分泌疗法耐药新策略

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作者：Aria

导读：内分泌耐药性是乳腺癌治疗的一个主要挑战。我们筛选了五个数据集，发现了内分泌耐药性乳腺癌细胞中7个普遍失调的基因。研究表明，丝氨酸蛋白酶抑制剂A族成员3（SERPINA3）的下调，它是雌激素受体α的直接靶基因，有助于芳香酶抑制剂的耐药性。含锚蛋白重复结构域 11（ANKRD11）作为SERPINA3的下游效应物，在介导内分泌抗性方面起作用。它通过与组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）相互作用并上调其活性来诱导芳香酶抑制剂的不敏感性。

7月6日，来自中山大学的刘强团队在《Nature》子刊上发表了名为“SERPINA3-ANKRD11-HDAC3 pathway induced aromatase inhibitor resistance in breast cancer can be reversed by HDAC3 inhibition”的研究文章，研究表明，芳香化酶抑制剂治疗下调SERPINA3并导致ANKRD11随之上调，而ANKRD11又通过与HDAC3的结合和激活促进芳香化酶抑制剂的抗性。抑制HDAC3可能逆转ER阳性乳腺癌中SERPINA3表达减少和ANKRD11表达增加的芳香化酶抑制剂抗性。

https://www.nature.com/articles/s42003-023-05065-w

研究背景

01

乳腺癌已经超过了肺癌，成为全世界妇女最常见的癌症和癌症相关死亡的主要原因。雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌，其增殖是由17β-雌二醇（E2）通过ER基因组和非基因组作用刺激的，占所有乳腺癌的近80%。ER+乳腺癌患者最常见的药物治疗策略是内分泌疗法，包括选择性雌激素受体α（ERα）调节剂。尽管ERα靶向治疗有很大的临床效益，但内在的和获得性的耐药性是ER+乳腺癌的一个主要挑战。几乎所有的转移性ER+乳腺癌迟早都会产生内分泌耐药性。因此，更好地了解驱动内分泌耐药的分子机制并制定有效克服内分泌耐药的策略具有重要的临床意义。

研究过程

02

对于ER+乳腺癌来说，内在的或获得性的内分泌抵抗仍然是一个有待克服的主要临床挑战，而目前确定的机制仍然远远不能满足临床需要。建立适当的体外细胞模型是有效研究潜在分子机制的关键。在临床实践中，芳香酶抑制剂（AI）通常用于绝经后的乳腺癌患者，以抑制脂肪组织、乳房和皮肤等外周组织的雌激素合成，从而降低血液中的雌激素浓度，防止癌细胞生长，但并不直接作用于癌细胞本身，因为癌细胞中的内源性芳香化酶表达较低或没有表达。在本研究中，我们建立并采用了长期剥夺雌激素 (LTED)模型，该模型更接近于模拟患者因AI治疗而引起的物理雌激素耗竭情况。通过利用两种AI抗性细胞模型，我们发现ERα靶基因SERPINA3的表达下调，在AI治疗期间通过增强ANKRD11的表达和HDAC3去乙酰化酶的活性使乳腺癌细胞产生内分泌抗性。尽管有大量的临床前证据支持各种泛锌依赖性的哺乳动物组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在克服内分泌抗性方面的显著效率，但使用不同的HDACs治疗内分泌抗性乳腺癌的两项3期临床试验得到了冲突的结果，这就需要进一步深入研究HDACs促进内分泌抗性的分子机制，以便在临床上更安全和有效地使用HDACs。本研究发现HDAC成员HDAC3是ERα途径的下游靶点，有助于ER+乳腺癌的AI抗性。这也表明HDAC3是逆转乳腺癌AI耐药性的一个特定的、可操作的靶点。有效的HDAC3抑制是否足以为内分泌耐药乳腺癌的AI治疗提供额外的益处，这是一个值得进一步临床评估的问题。

虽然大多数研究表明SERPINA3在肿瘤进展中起着积极的作用，但我们的研究结果显示，SERPINA3的缺陷会促进ER+乳腺癌的AI抗性，这表明SERPINA3在诱导激素治疗抗性中起着消极作用。看来，SERPINA3不同的细胞和亚细胞定位，即分泌型、细胞型和核型，可能促成了其不同的功能。SERPINA3在胶质瘤、黑色素瘤、肺和结肠肿瘤组织中主要定位于细胞质，其高表达与预后不良有关。而在肝癌中，SERPINA3相对高度定位在细胞核中，这种蛋白表明患者的生存率较高。也许更有趣的是，在人乳腺癌细胞（MCF-7）中，发现SERPINA3在雌激素剥夺的情况下会转位到细胞核。在抗雌激素治疗期间，SERPINA3的核转位以及由此产生的良性预后效果使得SERPINA3在ER+乳腺癌的AI抗性发展中发挥了负面作用。然而，还需要更多的研究来验证这一推论。本研究首次发现SERPINA3是ERα的一个靶基因，并发现了SERPINA3在内分泌抗性中的一个以前未被重视的功能。

与建议的SERPINA3在各种癌症中的增殖促进作用相一致，在本研究中观察到SERPINA3被封锁的MCF-7细胞的细胞增殖略有下降。似乎AI处理的细胞在牺牲部分增殖能力的情况下，通过SERPINA3的下调改善了生存或AI的抗性。但事实上，与母系相比，并没有表现出非常明显的增殖下降。

大量的研究为SERPINA3在神经退行性疾病发病机制中的促进作用提供了确凿的证据。除SERPINA3外，ANKRD11也被证明通过HDAC3的激活促进神经前体的增殖和分化。有趣的是，细胞质HDAC3的上调是乳腺癌患者无脑转移生存的独立预后因素。与这些研究一致，在我们的GO富集分析中，神经系统发育途径在耐内分泌的乳腺癌细胞中被上调了。这些发现表明内分泌耐药乳腺癌细胞有可能发生神经发育或分化。

研究意义

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我们的研究揭示了SERPINA3-ANKRD11-HDAC3轴在AI耐药性中未被承认的作用，这可以通过HDAC3的抑制来克服。这项研究为有效的HDAC3抑制剂是否能改善ANKRD11表达上调的内分泌耐药乳腺癌患者的AI的抗肿瘤活性提供了依据。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s42003-023-05065-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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