《自然-衰老》：注射“长寿蛋白”或能治疗神经退行性疾病？

·“由于灵长类动物和人类在遗传和生理上有相似之处，因此注射klotho蛋白可能是治疗人类认知障碍的潜在方法。”伦敦大学学院英国痴呆症研究所的神经科学家Marc Busche说。

最新研究显示，向老年恒河猴注射一种名为klotho的蛋白，可以改善它们的工作记忆和完成某些任务的能力。目前尚不清楚这一反应的工作机制，但该研究结果标志着——在临床使用klotho来提高认知能力，可能成为治疗神经退行性疾病的新疗法。

该研究文章《Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates》已于当地时间7月3日发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上。

据悉，klotho是一种跨膜蛋白（一种贯穿跨越生物膜两端的蛋白），主要在肾脏和大脑脉络丛（产生脑脊液的结构）中表达，并随着年龄增长而减少，因此又被称为“长寿蛋白”。这种蛋白以希腊女神klotho的名字命名，在希腊神话中，klotho是命运之神之一，她编织着生命之线。研究表明，klotho水平较高的人，无论是由于klotho基因变异还是其他原因，认知能力都有所提高，神经病理指标有所降低，患与衰老相关的痴呆症和阿尔茨海默病的风险也较低。

在本次实验中，研究人员对老年恒河猴（平均年龄21.78岁；假定人类年龄= 65岁）进行了单次10g/kg klotho的皮下注射，这一剂量与人类和小鼠体内的天然klotho含量相当。恒河猴和人类一样，随着年龄的增长，认知能力也会下降，但与人类不同的是，这种下降是由于突触变化而不是神经元损失引起的。

他们使用空间延迟反应（同时评估低和高认知负荷下的工作和空间记忆）任务来评估老年恒河猴的认知能力，特别是额颞回路（负责分析、执行、语言、词汇等功能）和大脑海马体（负责短时记忆）和前额皮质（涉及执行功能、计划能力）等区域的表现。在实验中，猴子必须记住一种食物的位置，该食物被研究人员放在几口井当中的一个，然后井口被隐藏起来。Dena Dubal说：“这项测试就像你回忆把车停在停车场的位置，或者在听到一系列数字几分钟后记住它。随着年龄的增长，此类任务变得更加困难。”

试验结果显示，在治疗结束后的两周内，猴子在这些测试中的表现明显更好，高认知负荷（认知负荷指一个人在执行某项任务时所需的认知资源数量）下的认知增强好处很明显，低认知负荷下的认知能力也有所改善，且这种改善没有性别差异。

随后，研究人员向老年恒河猴注射30g/kg 的 klotho来研究这一有益影响是否具有剂量依赖性。结果显示，剂量的大小对老年恒河猴的认知功能改善没有差别。值得注意的是，目前的剂量差别还未达到统计学标准，因此尚不清楚高于测试剂量是否会损害人类脑部认知。伦敦大学学院英国痴呆症研究所（UK Dementia Research Institute group at University College London）的神经科学家Marc Busche说，这增加了研究结果的复杂性，这表明大脑的行为模式比之前想象的更加微妙。

不过“由于灵长类动物和人类在遗传和生理上有相似之处，因此注射klotho蛋白可能是治疗人类认知障碍的潜在方法。”Marc Busche表示。

美国耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）和美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的研究人员总结说：“我们的数据显示，较低剂量的klotho（相当于基线水平的五倍，与人类出生时观察到的水平相似）可以增强老年非人类灵长类动物的认知能力。” 此前也有小鼠研究表明，注射 klotho可以延长动物的寿命并增加突触可塑性（控制神经元之间通信的能力）。

“认知障碍是衰老的重要问题，它会侵蚀我们的语言、记忆和自我的本质。” 论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校的神经科学家Dena Dubal博士表示，“认知问题一直是最大的生物医学挑战之一，现在我们迫切需要临床试验来看看klotho在老年人身上的功效。”

不过研究人员也表示，目前还不清楚注射klotho对大脑认知产生反应的具体机制，也不清楚该影响持续较长时间的原因。此外，由于klotho本身不能穿过血液到大脑的屏障，所以涉及的中间物目前仍不明确。

klotho作为 “长寿蛋白”不仅与认知反应有关，2023年1月10日的一项研究表明， klotho 可以保护骨骼肌内的线粒体（细胞中制造能量的结构），并在受伤后骨骼肌再生中发挥关键作用。klotho 减少会损害健康软骨中的软骨细胞，导致骨关节炎风险的提升。另有研究显示，低 klotho 水平会影响包括高血压、早发性痴呆等其他与衰老相关的疾病。