追问｜潜在新药可防治新冠任何变体并治疗长新冠？需更多证据

·“NACE2i对新冠的治疗具有一定的广谱性，但是由于新冠病毒不可预测的变异，NACE2i与疫苗结合使用是更有效的治疗新冠的手段。”

·“目前QIMR的论文中有间接的证据表明NACE2i与长新冠的炎症相关，而长新冠的症状涉及呼吸、心血管、神经、泌尿、消化、皮肤等多个系统，其对长新冠的效果有待临床试验检测。”

当地时间6月27日，澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所（以下简称“QIMR”）发布新闻稿称，其开发的潜在新药NACE2i可以预防治疗任何新冠病毒变异体感染，并逆转持续性炎症，而炎症是长新冠的主要驱动因素。

该研究团队还开发了一种血液测试以检测细胞周围的保护性ACE2（血管紧张素转化酶2）受体层。他们在人类血液样本中的测试发现，反复感染新冠的人体内缺乏保护性ACE2受体层，而NACE2i可以恢复这种具有保护作用的标志物。

相关论文同日发表于《自然-通讯》（Nature Communications）上。论文的共同作者、QIMR 基因调控与转化医学小组负责人Sudha Rao教授表示：“这项研究的结果非常令人兴奋，我们相信，这可能是一种非常有希望的佐剂，可以提高现有疫苗的有效性，提供持久的保护，防止任何试图进入细胞的变种。”

目前，NACE2i仍处于临床前研究阶段，QIMR研究团队表示，下一步将应用NACE2i 开展感染者临床试验以验证其效果。

重新编程ACE2，阻止病毒进入细胞

复旦大学生命科学学院青年研究员王鹏飞长期从事新发传染病防治方面的研究，他向澎湃科技解释了QIMR研究所的发现：“这篇文章基于该团队之前一项有意思的研究，他们先前发现，新冠病毒受体ACE2的一种表观遗传修饰（甲基化）会影响其与冠状病毒的结合，从而影响病毒的感染。他们还发现，完整长度的ACE2向细胞核转位，在病毒复制中起重要作用，对于新冠病毒的感染能力至关重要。通过研究ACE2的结构，他们开发出一种名为NACE2i的靶向核ACE2的肽类药物，可以阻止ACE2的核转位和病毒复制。”

据QIMR研究所新闻稿，NACE2i 作用机制是重新编程被新冠病毒劫持的ACE2受体，使其返回细胞表面，在那里充当“锁”，阻止病毒进入细胞，这个过程还可以逆转新冠病毒在肺部引起的炎症。

“在仓鼠模型中，通过NACE2i靶向核ACE2途径可以显著抑制病毒复制和肺部炎症病理变化。研究还发现NACE2i可以诱导细胞中ACE2的表观遗传修复，减少潜在病毒储备，并增强对新冠病毒的免疫保护。由于新冠病毒必须依赖ACE2感染，因此这种治疗方法不受病毒变异株的影响，具有开发成广谱抗病毒药物的潜力。”王鹏飞说。

深圳市第三人民医院院长、美国微生物科学院院士卢洪洲也向澎湃科技提到，NACE2i对新冠的治疗具有一定的广谱性，但是由于新冠病毒不可预测的变异，NACE2i与疫苗结合使用是更有效的治疗新冠的手段。

安全性方面，卢洪洲介绍，目前在小鼠体内的实验结果表明，NACE2i对小鼠的体重、体温没有影响，同时也不存在其它可观测的不适。但NACE2i在人体内的安全性还需要进一步的临床试验进行验证。

此前，一款治疗肝病的老药“熊去氧胆酸”也曾展现出通过关闭ACE2受体来预防新冠感染的潜力。不过，复旦大学附属中山医院肝外科、复旦大学肝癌研究所主任医师杨欣荣曾在接受澎湃科技采访时指出：“熊去氧胆酸可能可以用于预防新冠的结论还只是在实验室产生的结果，是否真正有效还不一定。研究团队目前只进行了非常小规模的8例患者的人体试验。如果要应用于临床，还需要更多人体试验的数据，但是做临床研究可能并不容易。”

卢洪洲向澎湃科技解释，熊去氧胆酸通过抑制细胞膜中ACE2的表达，进而抑制病毒的侵染与复制，NACE2i则是通过抑制ACE2进入细胞核。虽然两者的靶点都是ACE2，但是涉及的过程却不一样。

对长新冠有效？

“另一个重大发现是，我们发现了病毒持续诱导炎症的途径，这些炎症会导致长新冠患者的器官损伤。这项研究表明，我们的药物可以用来预防炎症，甚至可以在临床前模型中修复受损的肺部组织。这既是一种预防，也是一种治疗。”Rao说。

王鹏飞也注意到了这一点，他认为这是一个有意思的发现：“文章提到新冠刺突蛋白可能在新冠康复后持续存在于单核/巨噬细胞中，可能是导致‘长新冠’的原因。这些长寿的单核/巨噬细胞成为病毒长期存在的‘储存库’。但是这些很多都是基于间接的证据或推测，我们需要更多直接的实验证据来判断这个说法是否可信。”

卢洪洲也表示，目前QIMR的论文中有间接的证据表明NACE2i与长新冠的炎症相关，而长新冠的症状涉及呼吸、心血管、神经、泌尿、消化、皮肤等多个系统，其对长新冠的效果有待临床试验检测。

据世界卫生组织（WHO）的定义，“长新冠“是指在新冠感染后3个月依然存在症状，至少持续2个月，并且无法用其他诊断来解释的症状，包括疲劳、呼吸急促、胸痛、味觉嗅觉丧失等。有研究估计，“长新冠”的发生率在非住院患者中为10%-30%，在住院患者中为50%-70%，在接种疫苗后的人中为10%-12%。

近日，国家传染病医学中心（上海）主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏团队在医学期刊《Emerging Microbes & Infections》（EMI）上发表了题为《关于上海新冠奥密克戎患者长新冠症状造成的系统性影响的一年期随访研究》的论文，对上海2022年3月至6月暴发的奥密克戎BA.2疫情中首次感染新冠的两万余名患者进行了一年的随访，发现长新冠呈现“异质性”（即病因不明确，发病机制各有不同）与随时间衰减的效应。此外，张文宏团队在其研究所针对人群中的长新冠患者中没有观察到显著的器官损伤，但发现长新冠症状对患者的生活质量和精神状态都有显著的负面影响。

6月23日，张文宏在上海举行的“从新冠病毒疫苗研发到新发再发传染病的防治”研讨会上表示，医学界尚未对“长新冠”形成统一的科学概念，尚未找到统一的特征和标记，并不建议科研人员马上对此展开研究。

此前，5月13日，中国科学院院士高福在国家感染性疾病临床医学研究中心2023年学术年会上说：“长新冠是一个基本事实，不要回避。感染次数越多，后遗症风险越高，这是有临床数据的。”

卢洪洲也曾在6月初接受澎湃科技采访时表示，其团队针对奥密克戎感染所致长新冠的一项回顾性研究显示，国内存在长新冠，但总体并不严重，发病率也没有国外那么高，多数长新冠症状持续5-6个月可以消失。他还表示，尽早服用抗病毒药物可以避免长新冠的发生。

目前，国内已上市6种针对3CLpro和RdRp两大靶点的抗新冠病毒药物，是否还需要继续研发针对其他靶点的药物？卢洪洲表示，新冠病毒是一种RNA病毒，具有非常强的突变能力，并且其一直不可避免地朝着不可预测的方向进行变异。在治疗新冠的过程中，我们需要有不同靶点、不同机制的药物，以防病毒的突变使之对特定靶点的药物产生耐药。