追问｜被“黑框警告”的顺尔宁：自杀遗属维权举步维艰

·美国目前至少有数百起针对默沙东顺尔宁的赔偿诉讼，仍处于早期阶段。首次对外披露的诉讼证据显示，默沙东在早期研究中明知该药可能影响大脑，却对监管机构淡化了其导致精神和神经副作用的可能性。

上市已有25年的顺尔宁（通用名：孟鲁司特钠；英文商品名：Singulair）是一款治疗成人与儿童的哮喘与过敏性鼻炎的常用药。它曾是跨国药企默沙东（MRK.US）最畅销的药物之一，销售额高达500亿美元。

尽管尚未有充足证据表明服用顺尔宁与自杀的关联性，两年前，美国食品药品监督管理局（FDA）还是要求制药商在药物说明书中增加“黑框警告”，以提醒患者注意该药有诱发自杀和其他神经副作用的风险。

但自认受害的维权者们觉得为时已晚。早在该药上市的头几年，这些不良反应报告便已出现在互联网论坛和FDA的预警监测系统中。1998年至2014年间，FDA收到了超过4800份顺尔宁的不良反应报告，而截至2019年，FDA收到的服用顺尔宁后自杀的报告有82起。

近日，据路透社调查报道，一位律师就顺尔宁问题已向默沙东公司提起数百起诉讼。由于美国法院禁止个人对仿制药企业提出药物说明书中副作用警告相关诉讼，该律所还拒绝了数千名服用仿制药的潜在“原告”客户。

最新披露的诉讼证据表明，默沙东在早期研究中明知孟鲁司特钠可能会影响大脑，却在向监管机构提交的材料中最大限度地淡化了该药导致精神问题的可能性。监管部门原本或许可以在副作用发生前更早地发出药物使用限制或警告。

出于安全考虑，FDA从未批准顺尔宁的非处方销售。在中国，顺尔宁也是处方药物。不过，澎湃科技记者通过互联网药店很方便地购买到了顺尔宁（孟鲁司特钠咀嚼片），医生面诊并非必需。

值得注意的是，该药在中国的说明书并未增加“黑框警告”。说明书中列举了包括自杀在内的精神和神经系统紊乱等诸多上市后不良反应报告，但引用的临床研究合并分析结果排除了该药与引发自杀的直接关联。

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸内科主任医师殷勇向澎湃科技记者表示，有别于成人可能出现抑郁的不良反应，小部分孩子在药物使用后可能出现脾气暴躁、兴奋、泌尿、皮疹过敏等不良反应，“根据临床研究统计，孟鲁司特钠不良反应的概率小于5%。如果很快停药的话，不良反应是不会持续的。”

顺尔宁导致自杀行为的研究和证据不足

2007 年 8 月，纽约一名 15 岁男孩在首次服用顺尔宁 17 天后自杀。 两个月后，默沙东提议修改顺尔宁的说明书，将“自杀想法和行为”列入上市后不良反应报告，得到FDA同意。

不过，家长倡导团体认为，这一信息淹没在30多种副作用中间，不足以警告这种严重风险。他们很快发起了请愿，希望FDA对顺尔宁增加“黑框警告”。

简·吉尔平的儿子服用顺尔宁治疗哮喘时的照片。图片来源：路透社

简·吉尔平（Jan Gilpin）就是其中的一员。她发现，小儿子自3岁起服用顺尔宁治疗哮喘后，很快就变得孤僻、闷闷不乐，有时还会陷入一种奇怪的恍惚状态，自言自语，甚至开始谈论想要去死。

但吉尔平从未怀疑这会和顺尔宁有关。直到2007年她偶然在网上看到其他家长的留言，称孩子在服药期间出现社交焦虑，她才决定让儿子停药。随后，她就注意到儿子恢复了笑容，开始蹦蹦跳跳地大笑。

“我没有意识到我用这种药毒害了他。”吉尔平流泪说道，虽然停药后死亡的强迫性想法消失了，但儿子的焦虑情绪还是持续了很久。

在提议更改说明书三周后，默沙东公司向FDA申请，以非处方药形式销售顺尔宁，用于治疗有花粉症的成年人。FDA同意考虑这一申请，但希望更多了解该药物的自杀风险。

2008年，FDA审查了该药的精神影响和自杀风险，建议默沙东“在动物和人类中进行进一步研究”，并建议考虑要求默沙东进行一项观察性研究。然而这一要求最终并未下达，部分原因是FDA认为包括自杀念头在内的严重副作用“预计非常罕见”。

应FDA的要求，默沙东公司于2009年重新分析了孟鲁司特钠的临床试验数据，并报告称，一名18岁的试验参与者曾试图自杀，一名12岁的儿童因抑郁症和自杀的倾向而入院治疗。在这两起案件中，试验研究者都确定这些事件与孟鲁司特钠无关。

澎湃科技记者获得的顺尔宁（孟鲁司特钠咀嚼片）说明书显示，在9929例服用孟鲁司特钠的患者和7780例服用安慰剂的患者中，一例有自杀意念的患者服用了该药物，并且任何一组均未出现完成自杀、自杀企图或针对自杀行为的预备行动。

此外，服用该药物后，行为相关性不良事件（即与药物、治疗方法、物理活动等特定行为相关的不良事件或副作用，通常涉及精神和神经系统方面的问题）的发生率较低。在11673例服用孟鲁司特钠的患者和8827例服用安慰剂的患者中，行为相关性不良事件的发生率分别为2.73%和2.27%，比值比为1.12，95%置信区间为【0.93; 1.36】。

也就是说，接受孟鲁司特钠治疗的患者出现精神和神经系统副作用的概率比安慰剂组高出12%，但该结果不具有统计学上的显著差异。

2011年，由于顺尔宁导致自杀行为的证据不足，FDA拒绝了家长倡导团体寻求顺尔宁“黑框警告”的请愿。

时间一晃过去了三年。2014年，FDA召集了一个咨询小组来考虑默沙东提供顺尔宁非处方药的申请。时任默沙东经理的史蒂芬·比索内特（Stephane Bissonnette）告诉FDA咨询小组，试验中“自杀的情况相当罕见”。

FDA分析了默沙东的数据并普遍同意其结论，尽管FDA同时承认试验时间较短且并非旨在检测神经方面的影响。出于安全考虑，FDA小组建议拒绝以非处方药的形式销售顺尔宁的请求。该小组还呼吁对其神经系统副作用进行新的研究，并且评估患者对顺尔宁说明书的理解程度。

美国杜克大学医学教授兼FDA顾问委员会成员朱迪思·克莱默（Judith Kramer）也在2014年的会议上表示，关于神经系统副作用的报告“确实应该让我们停下来，因为其中可能存在我们不理解的东西”。

但FDA只遵循了一半的建议：即拒绝授权非处方销售，但也拒绝下令进行新的研究，主要原因是“可行性问题”。一位FDA的安全官员表示，FDA采取该措施的部分原因是神经系统的副作用在当时已经是一个“已知的安全问题”。

被指在早期研究中淡化精神神经副作用

转机也在2014年浮现。这一年，细胞生物学家朱莉娅·马夏林格（Julia Marschallinger）与同事对于顺尔宁能否使老年痴呆患者受益产生兴趣，因为他们注意到该药的精神副作用报告，这意味着药物能影响大脑。

他们重新分析了默沙东最初的动物研究时发现，服药24小时后，孟鲁司特钠在动物体内的几乎所有部位都减少了，但大脑中的药物浓度有所增加，并且超过了血液和肺部的含量。“大量孟鲁司特钠已在大脑分布，这与默沙东对药物在大脑分布‘极少’的描述形成鲜明对比。”该独立研究于2015年发表，马夏林格团队在研究报告中写道。

澎湃科技记者获得的顺尔宁说明书载明，“同位素标记的孟鲁司特钠在大鼠中的研究显示，只有极少量的孟鲁司特钠通过血脑屏障。而且在用药后24小时，所有其它组织中的放射标记物量也极少。”

据路透社报道，顺尔宁1998年在美国获批上市时，最初的药物说明书显示，该药在大脑中的分布是“最小的”，且没有提到精神副作用。路透社获得的美国联邦文件显示，在该药申请上市时，FDA的分析师认可在大脑中“只能找到微量”的药物。FDA还表示，根据默沙东提供的数据，孟鲁司特钠在所有组织中的存在“随着时间的推移而下降”。

“一旦出现心理健康问题的报告，FDA要求默沙东彻底调查孟鲁司特钠对大脑的影响是合乎逻辑的。FDA可以要求默沙东重复或以更长的时间进行该实验，做到这一点并不难。”马夏林格表示。

2019年，FDA召集了另一个咨询小组，讨论顺尔宁的副作用是否值得“黑框警告”。在会议之前，FDA统计了自1998年以来82起与顺尔宁有关的自杀事件，只有64份报告提供了年龄，其中，31起涉及19岁或以下的人。

次年3月，FDA宣布，在顺尔宁及其仿制药的说明书中增加“黑框警告”。FDA引用了马夏林格团队的研究，并表示默沙东最初的动物研究“相当有限，无法提供有关孟鲁司特钠水平和大脑活动的任何明确信息”。FDA还承认，其审查员对药物水平在所有器官中随着时间推移而下降的描述“并未完全反映数据”。

不过，对于“大量”药物存在于大脑的发现，FDA认为“该发现是一种主观的描述，这不一定与其他情况下的‘极少’分布情况对立”。FDA还指出，该研究虽然证明孟鲁司特钠在大脑中分布，但并没有指出该药物对大脑具体的伤害。

而最新针对默沙东的诉讼还引用了默沙东孟鲁司特钠1996年的原始专利，默沙东列举了该药物除哮喘和过敏之外的其他潜在应用，例如治疗“脑血管痉挛”（一种神经系统疾病）。这被作为默沙东了解该药物对大脑潜在影响的证据。

默沙东的早期广告也被指存在误导性。在一则杂志广告中，有一个快乐的孩子倒挂在树上，广告文案显示，哮喘儿童现在可以更轻松地呼吸，副作用“通常轻微”和“类似于糖丸”。

吉尔平手持儿子服用的顺尔宁药物。图片来源：路透社

保护药企的美国法律

就在FDA召集两次咨询小组讨论的间隔，美国患者服用顺尔宁或其仿制药后自杀的事件仍时有发生。2017年，一位来自美国弗吉尼亚州的22岁健康男子尼古拉斯·英格兰（Nicholas England）在服用顺尔宁仿制药后不到两周便自杀。尼古拉斯的父母均表示儿子没有心理健康问题的病史，随后他们立即着手对默沙东进行诉讼。

然而，法律顾问告诉他们无法立案。根据美国最高法院此前的两项裁定，禁止根据州法律对仿制药企业提出说明书副作用警告的诉讼。

路透社指出，挡在他们面前的是美国药企最有效的保护盾之一：美国宪法第六条“至上条款”（Supremacy Clause）所确立的优先原则（Preemption Doctrine），即当法律发生冲突时，联邦法律优先于州法规。这也意味着FDA等监管机构的解释权高于维护消费者权益的州法规，而制药企业可以通过联邦法律取代州法律的漏洞快速避免讨论原告指控的实质内容，从而获得程序上的胜利。

“失去孩子本身就很难受，”尼古拉斯的母亲詹妮弗·英格兰（Jennifer England）表示。“这个法律漏洞的存在是一件非常令人沮丧的事情。我只是弗吉尼亚州西南部的一个小人物，这个漏洞却可以保护那些我们小人物难以对抗的大公司。”

尼古拉斯·英格兰服用顺尔宁仿制药治疗季节性过敏后开枪自杀。图片来源：路透社

制药业诉讼专家表示，品牌药（由制药公司以特定名称或商标销售并受专利保护的药物）的企业仍然可以被起诉，但法律的优先原则可能会使原告更难获胜，“因为原告必须证明该公司未能向联邦监管机构披露产品的安全信息，而这些信息可能会在副作用发生之前引发新的政府限制或警告。”

2012年，默沙东的孟鲁司特钠专利到期，至今各大仿制药制造商已销售了数百万张孟鲁司特钠的处方。FDA表示，每年服用该药物的患者人数从每年约700万攀升至超过900万，在部分年份中，这些患者里近一半的年龄为16岁或以下。目前在中国也有31家药企推出了仿制药产品。由于利润直线下降，2020年默沙东将顺尔宁剥离给了分拆独立的公司欧加隆。

FDA 2020年增加的“黑框警告”鼓励了一些患者起诉默沙东，这些诉讼大多数仍处于早期阶段，但默沙东凭借“优先原则”已在抗辩中获得了一些成功。

例如，在威斯康星州，一位母亲于 2020 年起诉默沙东公司，声称顺尔宁导致她的儿子因严重抑郁症而被接受住院治疗。他从2010年起使用顺尔宁，2012年后改用仿制药。

默沙东公司辩称，原告无法证明FDA在2012年之前会对顺尔宁批准更强烈的警告。默沙东还提及FDA 在2011年拒绝过家长倡导团体增加“黑框警告”的请愿书。

一名法官同意，裁定“本案中的相关联邦和州法律不可调和地冲突”。他几乎驳回了诉讼中的所有索赔，然后这位母亲放弃了索赔。

2019年，FDA工作人员曾表示，FDA有权要求默沙东针对顺尔宁的精神和神经系统副作用进行新的研究，但随着专利过期和利润直线下降，默沙东几乎没有动力开展昂贵的临床研究。相反，该公司可能会选择将顺尔宁撤出市场。

这一猜测并未发生。事实上，一款药物从安全性屡遭质疑到撤市，绝非轻易之事。6月27日，美国药企Gemini Laboratories用于治疗骨质疏松等疾病的合成代谢类固醇Oxandrin（通用名：氧雄龙），在上市60年后，FDA刚刚宣布出于安全考虑撤回对其及四款仿制药的批准。这距离该药首次受到FDA专家委员会质疑功效也已经过去了40年。据报道，去年12月，Gemini Laboratories主动要求撤回Oxandrin，并且放弃了举行听证会的机会。

一项2014年发表的随访16年的研究表明，在美国1992年通过《处方药使用者付费法案》（旨在加速药物申请上市审评审批）之后上市的药物中，26.7%收到新的“黑框警告”或者撤市，而法案通过前的相应比例是21.2%。

制药诉讼史上也不乏天价赔偿的先例。2007年，默沙东同意支付超过46亿美元的和解费用，以解决约3万起消炎止痛药万络（Vioxx）诉讼案件，其被指控隐瞒已知长期服用万络可能增加心血管疾病风险并规避监管；

2012年，跨国药企葛兰素史克就非法推广及销售药物等3项指控认罪，并同意支付30亿美元和解，涉及未充分披露抗抑郁药帕罗西汀（Seroxat）在儿童和青少年中使用时增加自杀风险，虚假宣传和夸大抗抑郁和戒烟药物安非他酮（Wellbutrin）的疗效，以及在推广过程中隐瞒畅销糖尿病药安糖健（Avandia）可能引起心血管风险。

理性看待药物不良反应风险

中国哮喘患病人群基数大，用药需求也十分庞大，但哮喘规范化诊疗与管理较为不足。2019年《柳叶刀》的一项研究显示，我国20岁及以上人群哮喘患病率4.2%，患病人数达到4570万，而高达71.2%的哮喘患者此前未得到过医生的明确诊断，只有5.6%的患者接受了规范的吸入糖皮质激素治疗。

顺尔宁于1999年在中国获批上市，目前在国内仍是治疗哮喘和过敏性鼻炎的常用处方药。近年来，越来越多网友在生活方式社交平台“小红书”反映其带来的暴躁、睡眠不安稳等副作用，也有一些网友指出孩子服用后并无副作用。

吉林长春的赵女士曾是三甲医院的护士，孩子是确诊两年半的哮喘患者，根源为过敏，且孩子的父母均有过敏史。赵女士先后去了四所三甲医院，医生都开了孟鲁司特钠，但赵女士一直没让孩子吃。直到病程发展已有两年，赵女士才考虑让孩子服用孟鲁司特钠。

今年3月至5月，孩子开始间断性服用孟鲁司特钠咀嚼片，而赵女士在6月初开始发现孩子挤鼻子的动作。“医生虽然在开药时没有告诉副作用的细节，但我知道服用孟鲁司特钠可能会产生抽动症的症状，并且说明书也有明确提到神经系统的副作用。”

“我一开始相信说明书，认为副作用是小概率事件。但两个半月后发现孩子有抽动症的症状。”赵女士还了解到，生活中许多朋友服用孟鲁司特钠后确诊了抽动症。“目前治疗哮喘方面没有同类型的药，所以没有替代孟鲁司特钠的产品。别的哮喘药大多是糖皮质激素类，也没有像孟鲁司特钠这样导致神经系统副作用的问题。”

湖南长沙的曹女士也在尝试许多中西药无果后，将希望暂时寄托在孟鲁司特钠上。曹女士的孩子是确诊过敏性咳嗽、变异性哮喘两年的患者。曹女士了解到孩子身边一位过敏性咳嗽的同学尝试孟鲁司特钠后效果不错，便下定决心让孩子使用这款药。

曹女士提到，服用孟鲁司特钠咀嚼片的前两天孩子还好好的，但到了第三天晚上孩子说耳朵痛，2个小时后孩子昏昏沉沉地睡了，半夜两点起来又哭又闹、又踢又打、狂躁不安。曹女士意识到，这可能是药物的副作用。“之后孩子再也没有服用孟鲁司特钠了。我们现在都没敢让孩子吃西药，因为有了耐药性，没效果了。”

曹女士随后去了其他的医院，医生同样开了孟鲁司特钠，但曹女士因副作用而拒绝让孩子服用。“之前去医院开药的时候，医生都没说过副作用的事情。孩子吃了药后，我才发现有副作用。如果医生提前说了的话，我就不会让孩子吃孟鲁司特钠了。”

澎湃科技记者注意到，顺尔宁说明书几经修订，列举了大量精神和神经系统副作用。在精神系统紊乱方面，副作用包括攻击性行为或敌对性的兴奋、焦虑、抑郁、方向知觉丧失、注意力不集中、夜梦异常、口吃（结巴）、幻觉、失眠、记忆损伤、强迫症状、精神运动过激（包括易激惹、烦躁不安和震颤）、梦游、自杀的想法和行为（自杀）、抽搐。而在神经系统紊乱方面，副作用包括眩晕、嗜睡、感觉异常或触觉减退以及十分罕见的癫痫发作。

尼古拉斯·英格兰在自杀前，一天服用12粒顺尔宁仿制药。图片来源：路透社

面对孟鲁司特钠在美国增加的“黑框警告”以及潜在副作用，患者应该如何理性看待？

殷勇向澎湃科技记者指出，网上对于孟鲁司特钠不良反应的扩大主要是基于2020年FDA的黑框警告，但“孟鲁司特钠自杀、抑郁的现象主要是针对成人，很多家长对此不了解，会把成人的情况复制到孩子身上。”

殷勇介绍，成人与儿童在孟鲁司特钠的服用方式上有所不同，“成人主要是咀嚼片，而儿童是颗粒。”他强调，孟鲁司特钠导致儿童抑郁的病例特别少，儿童的大部分症状都是暴躁、兴奋或者情绪失落。“目前孟鲁司特钠在临床应用上比较广泛，因为副作用比较轻，停药后很快会消失。如果儿童有不良反应，可能和父母、家族在精神方面的遗传病史有关，比如抑郁、焦虑，有时也和个人体质相关。”

针对患儿家长提出的抽动症问题，殷勇解释道，“抽动症是儿童神经系统上的疾病，既有过敏性疾病，又有本身存在的神经疾病，这与孟鲁司特钠没有必然关系。每个人的体质不同，并且临床情况比较复杂，不是单一的因果关系，因此开药的时候需要问专科医生。”

“只要不良反应可控、比例低，停药后副作用很快就会消失。”殷勇表示，不可能所有的药都没有不良反应，患者无需过度担心。