止痛药不止痛？药效差异可能不是你的错觉｜有数

布洛芬，在新冠大流行期间，成为了很多人心中的退烧止痛神药。

它一般用于退烧和缓解由多种情况引起的疼痛，例如头痛、牙痛、痛经、肌肉酸痛或关节炎。

但是它的作用很可能“因人而异”。2020年发表于《Scientific Reports》上的一篇文章研究了布洛芬对小鼠肝脏的影响，发现布洛芬对雄性和雌性的影响不同。

不仅如此，现有一些研究表明，这款药对男性的镇痛效果比对女性更强。据《Brian》杂志的研究，能产生持续性痛感的男女背根神经节神经元之间是有差异的。

然而，很多止痛药物都是在雄性动物的临床试验结果上才制造出来的，这或许可以解释为什么部分止痛药对女性的持续性疼痛作用不大。

用药过程和效果，可能存在性别差异

疼痛的生理学差异只是男女众多差异中的一种。目前，有许多的案例表明，男性和女性可能在特定药物的药代动力学、药效学特征上有所不同。例如，摄入等量精神类药物地西泮，女性身体中药物的分布体积会更大。同样是精神类药物的氯氮平，在女性体内与血浆蛋白的结合率则显著高于男性。不仅如此，我们熟知的阿司匹林，从女性体内被清除的速率远高于男性。

并且，对于某些药物，女性遇到不利影响的风险要高得多。

2001年，美国政府问责局的一份报告指出，1997至2000年间从市场上撤出的药物中有80%给女性带来更大健康风险。例如，抗组胺药特非那定（Seldane）和胃肠道药西沙必利（Propulsid）在引发可能致命的心律不齐问题时，女性发病的概率都比男性更高。

一些心血管药物也可能存在性别差异，欧洲心脏病学会（ESC）药理学和药物治疗工作组于2015年发布的心血管药物性别差异的立场文件中提到，部分心血管药物对不良事件的影响存在性别差异，女性出现更容易出现严重的不良事件。例如，女性使用利尿剂和其它的心血管药物更容易出现药物诱导的尖端扭转型室性心动过速和皮肤病。而且女性出现出血性并发症更常见。

然而，尽管男性和女性之间的药物药代动力学存在差异，但目前大多数药物不存在针对特定性别的剂量建议。我们在丁香园用药助手平台爬取了13种在研究中被提及男女存在性别差异的药物的说明书，共计1188条。其中，没有一条说明书按照性别做出了建议用量。

对此，复旦大学药学院青年副研究员唐至佳解释道，“女性对部分药品不良反应更敏感。但目前存在的问题是，如果剂量减下来，药效就达不到，虽然不良反应会减少。我们一般还是以药效为最主要的指标，吃药毕竟要有效。”

“相比于考虑性别对于用药剂量的影响，更多的情况应当考虑性别对于药物选择的影响。”唐至佳表示，在她们目前的临床研究中就发现，现在比较热门的降糖药物SGLT-2抑制剂，部分女性使用后出现尿路感染。

“这个究其原因是跟女性生理结构有关，因为女性尿道比较短，本身就比男性更容易发生尿路感染。”唐至佳说道。

那既然如此，能否在研发药物时就充分考虑性别差异呢？

女性并非缩小版的男性。2022年发表于《Nature Communications》上的一项针对小鼠的新研究证实了性状存在多种性别差异。“在某些情况下忽略这些差异，例如血细胞、骨骼和器官的测量，可能会导致特定性状的大量人口变异丢失：女性高达 32%，男性高达 46%。这种复杂性意味着我们需要根据具体情况考虑药物剂量的性别差异。”他们在文中写道。

最理想的状态自然是在新药研发之初，甚至是在开展人体药物试验开始前，就收集药效性别差异的数据。但唐至佳表示，“从临床实践上来说，现在没有这个条件去做这个事情。我们现在首要考虑的一般就是肝肾功能。”

现阶段，更多是根据临床经验针对出现性别差异的药物进行调整用药方案。

女性，在医药领域之中

长久以来，在药物实验、生物实验中，一般以男性为主，女性较少参加临床试验。

部分原因是研究人员担心女性的月经周期、激素波动等会影响临床试验的最终结果。此外，出于伦理和安全的考量，孕妇通常被排除在试验之外。

1985年，美国发布了《关于女性健康问题的公共卫生服务报告》指出：对妇女健康问题的研究历来缺乏，这损害了妇女可获得的健康信息的质量以及她们获得的保健服务的质量。

之后，1993年，美国食品药品监督管理局发布指导原则，要求在拟用于两性的药物的临床研究中，应纳入同等数量的男性与女性受试者。而我国直到2016年才首次明确将女性纳入生物等效性（Bioequivalency，BE）试验之中。BE被试是一致性评价和化药仿制药申报注册中的重要一环，主要用以评价仿制药的质量。

那么，在这些规定提出后，现在女性在临床试验中的情况怎么样？

不仅仅在实验之中，在学术圈中，也存在着男女的差异。

2021年7月2日，《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）刊登了一篇论文，分析了2015-2018年间在顶级医学期刊发表的5554篇医学论文，发现女性作者在论文发表量和应用量上都与男性存在较大差距。

女性研究者的缺失，会在一定程度上影响女性健康方面的研究。女性拥有独特的、不同于男性的生活体验，因此要想促成适用于女性的基础研究及医学发明，需要有女性的参与。

孕妇，正面临用药困境

对女性健康问题的研究的缺乏，可能会损害女性可获得的健康信息的质量以及医疗卫生服务的质量。而这一问题对于需要在妊娠期和哺乳期用药的女性而言更为严重。

对乙酰氨基酚，一种被认为是对孕妇而言是最安全的退热药。它的妊娠药物分级为B级，属于安全级别的用药。而且以泰诺品牌名称销售的对乙酰氨基酚在制药行业占有特殊地位。数以百万计的人经常使用泰诺来应对疾病。

但是它对于孕妇而言真的安全吗？它的说明书又是如何说的呢？

目前，多项研究将对乙酰氨基酚与多动症（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）联系起来。据了解，在美国，人们据此正在对强生公司和销售非专利对乙酰氨基酚产品的各种商店提出诉讼，称这些药物销售商没有警告在怀孕期间使用这种药物可能导致自闭症。

但由于研究的局限性，目前尚没有强有力的证据表明怀孕期间使用对乙酰氨基酚会导致儿童出现自闭症或多动症。一些专家认为对乙酰氨基酚对怀孕有一定影响，只有在必要时并在咨询医生后才应使用。

但是如果在怀孕期间避免使用对乙酰氨基酚治疗发烧或疼痛，也可能会对孕妇产生负面影响。

怀孕期间的健康问题仍令人担忧，部分是因为孕妇一直被排除在药物临床试验之外。药物试验很可能会对孕妇和胎儿造成危害。但缺乏有关孕妇的药品安全性和有效性的数据，同样会给孕妇造成伤害。目前，在一些药物试验中，也开始接受孕妇进行试药试验。但出于伦理的考虑，多数试验中，孕妇仍被排除在外。

如何应对怀孕期间的风险，我们目前仍没有一个确切的答案。唐至佳表示，目前针对孕妇的用药方针是尽量低剂量，能不用药就不用药。“因为有相当多的药在胎儿身上的效果是不明确的。现在缺少这一部分的临床试验，证明它到底对胎儿有没有影响。”

未来，多一点考量

不仅仅是孕妇，还有很多人群被大多数医学实验所忽视，例如儿童与老人。由于临床研究的缺乏，他们的用药更多地依赖于医生的个体经验，药物可能带给他们的影响仍有很多未知。

我们希望，未来，在对药物对开发和研制中，能对各个人群都进行充分的考量。为不同人群提供安全用药，让每一个人了解如何合理用药，至关重要。

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作者：吴畏 沈星月 张佳妮 黄紫辰 Andeez Ziauddin

复旦大学新闻学院《数据分析与信息可视化》（本科生）、《数据新闻与可视化》（硕士生）课程专栏

指导教师：周葆华 徐笛 崔迪

编辑：张铃媛

封图来源：视觉中国