降血压原料药现致癌物续：缬沙坦国标拟增订NDMA含量要求

8月20日晚间，国家药典委员会在官网发布《关于缬沙坦国家标准修订稿的公示》，该修订稿增订了关于缬沙坦中N-亚硝基二甲胺含量的相关要求。

此前，浙江华海药业股份有限公司缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，据国家药监局新闻发言人7月29日介绍，欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物（即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限），日常生活中都可能接触这种物质（例如腌制食品），分析此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，但出于安全考虑，应采取停止销售、召回等风险控制措施。美国FDA于7月27日发布通告认为，服用召回缬沙坦的患者应继续服用目前的药物，直到医生或药剂师提供可替代药品或不同的治疗方案。

此次国家药典委员会发布的修订稿要求，在“生产要求”一项增订：必须对生产工艺进行评估以确定形成N-亚硝基二甲胺的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中N-亚硝基二甲胺的含量符合规定。

在“检查”一项增订N-亚硝基二甲胺照气相色谱法（通则0521）和质谱法（通则0431）测定。

此外，修订稿还明确要求N-亚硝基二甲胺的限度不得过千万分之三。

前述国家药监局新闻发言人7月29日还介绍，截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊（国药准字H20103521）尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊（国药准字H20080097）、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20050508）、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20061058）、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片（国药准字H20090262）、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20090319）。上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。

【附】

关于缬沙坦国家标准修订稿的公示

各相关生产企业和单位：

我委拟修订缬沙坦药典标准（具体修订内容见附件），现公示征求意见，公示期自上网之日起一个月。请各有关单位认真复核。若有异议，请来函与我委联系，来函需加盖公章并附相关说明及充分的实验数据（来函同时需发送电子版）；公示期满未回复意见即视为同意。

联系电话：010-67079556

邮箱地址：zhouyi@chp.org.cn

国家药典委员会

2018年8月17日

缬沙坦

Xieshatan

Valsartan

中国药典2015年版二部第1547页

[增订]

【生产要求】：必须对生产工艺进行评估以确定形成N-亚硝基二甲胺的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中N-亚硝基二甲胺的含量符合规定。

【检查】 N-亚硝基二甲胺 照气相色谱法（通则0521）和质谱法（通则0431）测定。

对照品溶液精密称取N-亚硝基二甲胺对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.03μg的溶液。

供试品溶液精密称取本品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液。

系统适用性溶液取二甲基酰胺对照品与 取二甲基酰胺对照品与 取二甲基酰胺对照品与 取二甲基酰胺对照品与 取二甲基酰胺对照品与 N-亚硝基二甲胺对照品各适量 亚硝基二甲胺对照品各适量 亚硝基二甲胺对照品各适量 亚硝基二甲胺对照品各适量 ，加甲醇 ，加甲醇 溶 解并制成每 解并制成每 解并制成每 1ml各约含 6μg的溶液 的溶液 ，摇匀 。

灵敏度溶液精密量取对照品溶液适量，加甲醇定量稀释制成每1ml中约含0.005.g的溶液。

色谱条件气相条件 用聚乙二醇（PEG-20M）为固定液（Agilent VF-WAXms，0.25mm×30m，0.25.m或效能相当）的毛细管柱；初始柱温为45℃，保持1分钟，以每分钟15℃的速率升温至180℃，再以每分钟20℃速率升温至230℃，保持1分钟；进样口温度200℃；载气为氦气，流速为每分钟1ml。进样1μl。

质谱条件采用EI离子源，电压为70eV，离子源温度为230℃；气相色谱-质谱接口温度为280℃；检测模式为SIM，检测离子m/z为74。

系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，二甲基酰胺峰与 二甲基酰胺峰与 二甲基酰胺峰与 二甲基酰胺峰与 二甲基酰胺峰与 N-亚硝基二甲胺峰 亚硝基二甲胺峰 亚硝基二甲胺峰 亚硝基二甲胺峰 之间的分离度应符合要求；灵敏度溶液色谱图中，主峰峰高的信噪比应大于10；取对照品溶液连续进样6次，主峰面积的相对标准偏差应不大于10%。

测定法 精密量取供试品溶液和对照品溶液各1μl，分别进样，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与N-亚硝基二甲胺峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算N-亚硝基二甲胺的含量。

限度 不得过千万分之三。