追问｜免疫治疗新机制：辅助性T细胞远程驱动杀死肿瘤

·研究揭示了辅助性T细胞清除肿瘤的新通路，或可解决部分肿瘤难以进行免疫治疗的难题。但这种治疗方式也可能存在引起正常组织损伤的副作用，有待进一步研究。

免疫疗法可以激活人体的杀伤性T细胞（CD8+ T细胞，T细胞是来源于骨髓的多能干细胞，具有免疫活性），特异性识别并摧毁肿瘤细胞。然而，肿瘤也会适应并具备免疫逃逸能力，导致免疫治疗失效。

“在我们的工作中，我们一直在寻找针对杀伤性T细胞‘看不见’的肿瘤的策略。在这个过程中，我们发现了所谓的辅助性T细胞的特殊能力。”德国马格德堡大学医院皮肤科教授托马斯·图廷（Thomas Tüting）说。

其领衔的该校一跨学科研究小组发现了一种新机制，辅助性T细胞（CD4+ T细胞）可以通过人体防御病原体的炎症介质，远程驱动肿瘤细胞死亡，特别是那些杀伤性T细胞难以识别的肿瘤。近日，文章发表在《自然》（Nature）杂志上。

复旦大学生命科学学院微生物学与免疫学系青年研究员于肖飞对这项研究报以兴趣。他向澎湃科技记者解释，有的肿瘤存在MHC（主要组织相容性复合体）缺陷，无法正确呈递抗原片段给杀伤性T细胞，可以逃避免疫系统的监测和攻击，还有的肿瘤对于干扰素不敏感。对于这类杀伤性T细胞无法特异识别的肿瘤，很难进行免疫治疗，是领域内的一个难题。

“我们通常认为肿瘤的清除主要依赖于杀伤性T细胞，而辅助性T细胞则在此过程中提供必要协助，如提供必要的细胞因子，这也是目前肿瘤免疫疗法包括免疫检查点阻断和过继性细胞移植的底层逻辑。”于肖飞表示，这项最新研究的突破在于，发现了辅助性T细胞在机体的抗肿瘤免疫过程的新功能。

德国马格德堡大学研究人员利用实验性肿瘤模型观察到，少量的辅助性T细胞可以像大量的杀伤性T细胞一样有效地根除晚期肿瘤。他们还使用尖端显微镜技术研究活体肿瘤组织中的免疫细胞，结果表明，辅助性T细胞的行为与杀伤性T细胞根本不同。

“杀伤性T细胞渗透到肿瘤组织中并直接与肿瘤细胞相互作用，而辅助性T细胞主要存在于肿瘤组织的边缘，它们与其他免疫细胞交换信号。”德国马格德堡大学分子与临床免疫学研究所教授安德烈斯·穆勒（Andreas Müller）说。

进一步的研究表明，辅助性T细胞会分泌化学介质，吸引免疫系统的“清道夫”单核细胞，并诱导它们破坏肿瘤细胞。这两种类型的细胞可以一起有效对抗细菌和病毒感染，如今又被发现可以合作调动针对肿瘤细胞的全部免疫防御手段。

在寻找潜在的作用机制时，研究人员发现，辅助性T细胞和单核细胞之间的相互作用增强了它们释放炎症介质的能力，这些炎症介质远程作用于驱动肿瘤细胞死亡，就像它们被病原体感染一样。

于肖飞详细解释了研究发现的这个过程，“靶向肿瘤的辅助性T细胞可以通过产生细胞因子，gamma-干扰素，激活单核细胞，使其成熟为能够产生一氧化氮的肿瘤杀伤单核细胞（iNOS阳性）。一氧化氮可以与其他免疫因子，如gamma-干扰素和肿瘤坏死因子，协同促进免疫性细胞死亡过程，从而诱导肿瘤的消亡。”

“这种机制对癌症免疫疗法的意义还有待阐明。”德国马格德堡大学的研究人员表示，基于这些研究发现，正在开发癌症免疫治疗的新策略，帮助目前免疫治疗效果不佳的癌症患者。

“这项研究揭示了辅助性T细胞通过单核细胞清除肿瘤的新通路，提示利用辅助性T细胞激活单核细胞的治疗新思路”。不过，于肖飞也指出这种治疗策略可能存在的问题，“一氧化氮介导的免疫性细胞死亡过程已被发现参与新冠感染过程中的组织损伤，因此仍需进一步研究发现阻断正常组织损伤的方法，降低利用该通路清除肿瘤的副作用。”