中山大学发现肝细胞癌进展新机制 揭示免疫治疗疗效潜在预测指标

原创 转网 转化医学网

本文为转化医学网原创，转载请注明出处

作者：Jerry

导读：肝细胞癌(HCC)是全球第四大最致命的癌症，超过50%的病例被诊断为多灶性肝癌 (mHCC)，预后不佳。

中山大学研究团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Integrated genetic and epigenetic analysis reveals DNA repair alterations in multifocal hepatocellular carcinoma”的文章，该研究对mHCC的遗传和表观遗传ITH进行了全面评估，并对可能与肿瘤进化有关的DNA损伤修复(DDR)改变的重要性有了新的认识。研究发现DDR改变可能导致肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤新抗原负荷(TNB)增加，以及肿瘤浸润性CD8+T细胞水平升高，最终促进肿瘤抗原性和免疫治疗反应。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01446-z

研究背景

01

肝细胞癌(HCC)是全球第四大最致命的癌症，超过50%的病例被诊断为多灶性肝癌 (mHCC)，预后不佳。mHCC表现出更复杂的肿瘤内异质性(ITH)和克隆进化过程，降低了临床治疗的效果。DNA损伤修复(DDR)的改变被认为是ITH的一个重要因素。然而，关于DDR改变在mHCC的遗传和表观遗传进化中的作用知之甚少。

研究过程

02

为了破译mHCC的遗传ITH，研究人员对7例mHCC患者的多个病变(MLs)进行了全外显子组测序(WES)，包括原发肿瘤、卫星结节和门静脉肿瘤血栓。总体而言，研究人员发现病灶之间和患者之间的突变谱和拷贝数改变(CNAs)谱具有异质性，表明mhcc存在实质性的遗传ITH。TP53、AXIN1、KEAP1和TTN是最常见的突变基因。乙型肝炎病毒DNA整合被认为是导致肝癌肿瘤发生的主要因素。遗传学结果提示，HCC3和HCC4符合多中心起源(MO)，而其他患者更容易发生肝内转移(IM)。

综合遗传学和表观遗传学分析揭示了多灶性肝细胞癌的DNA修复改变

为了探索哪些突变过程在mHCC的遗传进化中起作用，研究人员进一步进行了突变特征分析。结果发现总体突变谱在病变之间和患者之间是不均匀的，DDR改变可能在mHCC的进化谱中发挥重要作用。在mHCC患者的主干和分支上经常检测到TP53和BRCA2等DDR基因的突变，这表明DDR缺陷可能是肿瘤发生不同阶段普遍存在的特征。数据表明，遗传DDR改变可能会促进肿瘤进化的不同阶段，这可能为理解ML进化的潜在机制提供新的见解。

除了遗传改变外，表观遗传改变，特别是DNA甲基化，已被证明在癌症进化中起着重要作用。为了剖析mHCC的表观遗传ITH，研究人员使用全基因组亚硫酸盐测序(WGBS)分析了MLs的DNA甲基化景观。与遗传ITH一致，mHCC在病变之间和患者之间也表现出高度的甲基化异质性。与配对的正常肝组织相比，在mHCC病变中观察到整体低甲基化。为了进一步剖析mHCC的表观遗传进化，研究人员为每位患者构建了系统表观遗传树。所有患者的不同病变位于相应树的不同分支上，这表明全基因组甲基化异质性是肿瘤分化中普遍存在的特征。为了解释mhcc的表观遗传进化和遗传进化之间的潜在关系，研究人员描绘了MLs的表观遗传和遗传改变的空间分布，并绘制了它们在肿瘤系统发育中的轨迹路径。结果突显出mHCC进化过程中遗传和表观遗传改变的相互作用，以及这些不同机制在肿瘤发生中的相互依赖性。

接下来，研究人员分析了DDR基因在表观遗传水平上的改变。结果表明基因的异常DNA甲基化可能在mHCC的早期肿瘤进化中发挥了重要作用。总的来说，研究人员的观察深刻地理解了DDR改变在表观遗传水平上对mHCC进化的重要性。

DDR改变被认为是癌症免疫治疗反应的重要决定因素。鉴于之前的研究结果表明DDR基因改变在mHCC的遗传和表观遗传进化中的重要性，研究人员进一步探索了DDR相关特征与免疫治疗反应之间的关系。为了进一步分析mHCC的肿瘤微环境(TME)，研究人员使用免疫组化技术评估了淋巴细胞浸润、PD-1和PD-L1的表达。研究人员观察到，与无应答者(PD)相比，应答者(PR和SD)的浸润性CD8+T淋巴细胞密度和PD- l1表达明显更高。数据表明，DDR改变可能导致TMB和TNB增加，以及肿瘤浸润性CD8+T细胞水平升高，最终促进肿瘤抗原性和免疫治疗反应。

研究意义

03

综上所述，本研究对mHCC的遗传和表观遗传ITH进行了全面的评估，并对可能涉及肿瘤进化的DDR改变的重要性有了新的认识。在接受免疫治疗的患者中，mHCC的DDR改变可能是免疫治疗疗效的潜在预测指标。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01446-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

阅读原文