ASCO观察｜CAR-T细胞疗法挺进前线治疗，可及性仍是问题

【编者按】当地时间6月2日至6日，全球医药界瞩目的焦点莫过于已有50年历史的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。为期五天的会议，吸引了超过四万人现场出席，风头不逊于隔壁体育场周末同时上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱会。

在患者临床数据的海洋里，跨国大型药企携重磅产品捉对厮杀，继续争取拓展肿瘤适应症，和相应的市场规模；中国创新药企更多地登上世界舞台，上演竞争与合作的好戏。

免疫疗法角逐辅助/新辅助治疗，“当红炸子鸡”抗体偶联（ADC）展现泛癌种治疗潜力，CAR-T细胞疗法跻身早期癌症治疗选择，加之多个“first in class”（同类首创）药物，有望改写临床标准治疗方案，为肿瘤患者带去新的希望。

澎湃科技盘点ASCO 2023年会的重磅热点，分析肿瘤医药研发最新趋势。

目前全球已有8款CAR-T产品上市，2022年CAR-T市场规模为26.99亿美元，较前一年增幅为57.93%。

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）细胞疗法问世十余年来，针对血癌的疗效惊艳四方，然而由于“个性化定制”的特点，昂贵的价格和产能限制所带来的可及性问题，一直困扰着行业。

2021年是国产CAR-T“商业化元年”，各家巨头都尚未走出亏损，2023年3月，细胞基因疗法（CGT）CDMO龙头企业药明生基临港生产基地业务调整和裁员，一齐释放市场遇冷信号，今年以来，领域内的中小创新药企更是裁员、破产消息不断。

在这股寒流中，金斯瑞生物科技（01548.HK）子公司传奇生物，却乘着与跨国药企强生联合开发的东风，大有扶摇直上之势。回到“梦开始的地方”——美国ASCO大会，其核心CAR-T产品Carvykti（西达基奥仑赛）再次交出满意答卷，展现多发性骨髓瘤前线治疗的潜力。

CAR-T疗法的先行者也有不俗表现：美国生物制药公司吉利德（GILD.US）的Yescarta（复星凯特拥有其大中华区权益）取得了新的生存获益里程碑，证明大B细胞淋巴瘤二线治疗的益处。

CAR-T展现的“临床治愈”的曙光，能否惠及更多早期血癌患者？在各国医保政策的护航下，这无疑将带来产品销量的增长，但前提是公司产能可否经受住考验。

更早和更好的治疗

当地时间6月5日，传奇生物Carvykti最新临床试验数据在ASCO大会上公布，此前遭遇部分泄漏的数据得到证实：对于既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的400多名多发性骨髓瘤患者，和标准治疗相比，Carvykti将疾病进展或死亡风险降低了74%。

据行业媒体Endpoints报道，美国跨国药企强生公司（JNJ.US）全球肿瘤学主管彼得·勒博维茨（Peter Lebowitz）在ASCO会议演讲中，强调了Carvykti最新公布的试验数据的“惊人”结果，并讨论Carvykti治疗线的持续进展将如何“使我们有望达到看起来接近‘治愈’的地步”。

芝加哥堪称传奇生物的福地。2017年6月，在此举办的ASCO年会上，LCAR-B38M（Carvykti）首次亮相，令传奇生物“一战成名”。其治疗的35名复发或难治性多发性骨髓瘤患者，客观缓解率（ORR）达100%，惊艳全场。当时，这也是CAR-T细胞疗法在白血病之外的肿瘤中首次展现抗癌力量的关键证据。

正是这次亮相引起跨国药企强生的注意。当年12月，双方达成全球独家许可和合作协议，共同开发和商业化这款产品。

2022年3月，Carvykti首次在美国获批上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤的五线治疗。此后，Carvykti成功登陆欧盟、日本市场，成为中国创新药出海的一面旗帜。2023年1月，该产品也已在中国被纳入优先审评审批程序。

试验数据发布两天后，强生和传奇生物便向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了扩展适应症的申请，寻求批准Carvykti用于复发/难治性多发性骨髓瘤的二线治疗，这些患者之前至少接受过一种标准治疗，包括蛋白酶抑制剂（如武田的Velclade）和免疫调节剂（如百时美施贵宝的Revlimid）。

如果申请获得通过，Carvytki就将超越美国跨国药企百时美施贵宝（BMY.US）治疗多发性骨髓瘤的CAR-T产品Abecma。Abecma也是一款靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T疗法，于2021年获批用于该疾病的五线治疗。

最新临床试验数据显示，Abecma对于经历过三重耐药的多发性骨髓瘤患者，可降低51%的疾病进展或死亡风险。今年4月17日，美国FDA刚刚受理了其扩展适应症申请，用于复发/难治性多发性骨髓瘤的四线治疗。

两相比较，Carvykti向早期治疗线推进的速度要快得多。勒博维茨强调，数据仍然是最重要的事情，如果Carvykti能够产生如最新数据显示的强大的临床试验结果，那么就不会缺乏需求，“将会有大量的人想要这种药物，它与其他CAR-T不同。”

行业“重磅炸弹”的诞生

传奇生物首席执行官黄颖对与强生的合作伙伴关系表示“非常满意”，“这是一个双赢的局面，对患者来说也是一个巨大的胜利，因为我们能够在短短四年内将这项产品从研究阶段引导到临床一期，再到美国FDA批准的商业疗法。”

有行业观察者指出，在CAR-T领域，传奇生物是“橘生淮北则为枳”的典范。公开财报显示，去年，Carvykti总销售额达到1.34亿美元，而今年一季度的销售额进一步增长，达到0.72亿美元，与中国市场CAR-T产品的销售“惨淡”形成对比。

目前全球已有8款CAR-T产品上市，整体放量明显，2022年CAR-T市场规模为26.99亿美元，较前一年增幅为57.93%。其中，上市近六年的吉利德的Yescarta年销售额为 11.6亿美元，同比增长66.9%，率先成为CAR-T领域的“重磅炸弹”。

去年4月，Yescarta成为全球首款获得美国FDA批准作为大B细胞淋巴瘤（LBCL）二线疗法的CAR-T药物。如今，它再次刷新历史，成为近30年来首次证明该患者群体生存率显著改善的治疗方法。

在此次ASCO大会上，吉利德宣布了LBCL相关三期临床试验的总生存期（OS）分析数据：在中位随访47.2个月后，与标准治疗相比，Yescarta将患者的死亡风险降低了27.4%。

不过，一些分析师仍对CAR-T产品进入一线或二线治疗的速度持怀疑态度。威廉布莱尔公司（William Blair）分析师萨米·科温（Sami Corwin）称，“我不认为很多保险公司会批准他们的患者在一线接受CAR-T治疗，而没有先接受一些更便宜的小分子（药物）治疗。”

CAR-T细胞疗法的原理是，从患者的血液中采集T细胞，并将其改造为CAR-T细胞进行扩增和增殖，这些细胞重新输入回患者体内后，可以识别并结合到患者体内的癌细胞表面抗原，并释放细胞毒性物质来杀死它们。

在基因改造的过程中，一种称为CAR（嵌合抗原受体）的受体基因被引入T细胞，它分为针对肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体和激活T细胞的信号传导域两部分。而负责将CAR基因传递到T细胞中的就是慢病毒载体。在基因与细胞疗法生产过程中，慢病毒载体的生产既是技术壁垒最高、也是成本最高的环节。

黄颖曾表示，困扰Carvykti推广的首要限制性因素就在于全行业的慢病毒载体短缺。就在今年3月，传奇生物和强生还因产能不足而暂停了Carvykti在英国的申报上市程序，引起诸多关注。

今年4月，传奇生物与瑞士跨国药企诺华（NVS.US）达成了三年的合作协议，诺华将作为合同制造组织（CMO），帮助Carvykti的生产和临床供应，以更快提高产能、扩大生产规模。诺华是细胞治疗行业的“老大哥”，其开发的Kymriah是全球首个上市的CAR-T产品。不过从临床数据的比拼来看，Carvykti略占上风。

强生和传奇生物已在美国和比利时投资建厂。据黄颖乐观估计，解决制造能力问题后，在接下来的三到四年内，Carvykti的销售额最高将超过50亿美元。目前目标是到2025年底每年生产10000剂，这已经是一个理想的数字。