Nature：最新款泛KRAS突变抑制剂诞生，可“锁死”98%的kras突变

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作者：Sophia

导读：KRAS是癌症中最常见的突变蛋白之一，直接抑制其功能的努力已经持续了几十年。其中最成功的是共价等位基因特异性抑制剂的开发，该抑制剂将KRAS G12C捕获在其非活性构象中并抑制患者的肿瘤生长。然而，非活性状态选择性抑制是否可用于治疗靶向非G12C KRAS突变体仍在研究中。

近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）等研究团队在《Nature》发表的最新研究论文“Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth”，研究发现了一种新型泛KRAS抑制剂，它能把KRAS蛋白的各种突变体“锁死”在非激活状态，从而实现精准抑癌。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06123-3

研究背景

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KRAS突变是癌症患者中最常见的功能获得改变之一，其治疗靶点长期以来一直是精准肿瘤学的关键目标。KRAS GTP酶在活动（GTP绑定）和非活动（GDP绑定）状态之间循环。GTP酶激活蛋白增强GTP水解，而 GDP 与 GTP 的交换因鸟嘌呤核苷酸交换因子而增强。等位基因特异性抑制剂，与 KRAS G12C 共价结合并将其困在非活性状态，已证明对肺癌患者的临床益处。然而，这些药物需要反应性半胱氨酸残基进行抑制，并且不能用于对抗非G12C突变体，这些突变体构成了癌症中大多数KRAS改变。因此，确定能够广泛抑制KRAS突变体的治疗方法的努力仍在继续。此外，在癌症中发现的最普遍的非G12C KRAS突变体被认为缺乏GAP辅助的GTP水解并以非兴奋或组成活性状态存在。因此，尚不清楚共价G12Ci是否提供了非活性状态选择性捕获机制，将对抗非 G12C 突变体。

研究进展

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为了解决这些问题，我们着手开发不区分KRAS突变体的小分子泛KRAS抑制剂。首先，我们从G12C选择性抑制剂BI-0474中取出共价弹头，并应用基于结构的设计优化以获得有效的非共价抑制活性。然后，我们在具有多种KRAS变体的复合物中建立了pan-KRASi（BI-2865）的高分辨率共晶体结构（1.0-1.1 Å）。为了确定与活性状态的低亲和力结合是否也会抑制KRAS功能，我们测试了抑制剂从纯化的GMPPNP负载KRAS变体中置换CRAF的RAS结合结构域（RBD）的能力。总之，研究数据证实该药物是一种泛KRAS，非活性状态选择性抑制剂。

鉴定一种非共价抑制剂，该抑制剂可使常见的致癌KRAS突变体失活

研究结果显示，泛KRAS抑制剂能够高度亲和性地结合并抑制非激活态的野生型KRAS蛋白，以及发生G12C/D/V和G13D突变的KRAS蛋白，只要它们正与GDP结合就别想逃，这种作用也是通过阻止GDP-GTP交换实现的。除此之外，泛KRAS抑制剂对结合了GTP、处在激活状态的KRAS蛋白抑制能力很弱，也不会直接抑制KRAS蛋白的功能；而对KRAS野生型细胞，由于HRAS、NRAS可有效被激活和代偿KRAS的功能，泛KRAS抑制剂对野生型细胞增殖能力的影响也很小，有助于减少潜在的治疗副作用。

研究意义

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研究团队表示，能被泛KRAS抑制剂有效针对的KRAS突变，占到各类癌症中全部KRAS突变的98%，因此泛KRAS抑制剂未来有望在癌症治疗中大显身手，但结构和设计可能还有进一步优化的空间，也可能需要有效的联合治疗，如针对SOS1、SHP2等相关靶点干预，彻底“锁死”KRAS突变的促癌作用。

总之，本研究为开发更多KRAS靶向疗法提供了蓝图，包括GTP结合KRAS的小分子抑制剂和蛋白水解靶向嵌合体。Pan-KRAS抑制剂，值得在患者中进行临床试验，因为它们会影响KRAS驱动癌症患者的临床结果，包括肺癌，结直肠癌和胰腺癌以及其他不太常见的癌症类型。选择性抑制KRAS，同时保留HRAS和NRAS，这是我们的抑制剂与其他新兴药物区分开来的特性，可能会在临床上产生明显效果。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06123-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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