ASCO观察｜“准药王”突围战：默沙东“K药”推进早期肺癌治疗

【编者按】当地时间6月2日至6日，全球医药界瞩目的焦点莫过于已有50年历史的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。为期五天的会议，吸引超过四万人现场出席，风头不逊于隔壁体育场周末同时上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱会。

在患者临床数据的海洋里，跨国大型药企携重磅产品捉对厮杀，继续争取拓展肿瘤适应证，和相应的市场规模；中国创新药企更多地登上世界舞台，上演竞争与合作的好戏。

免疫疗法角逐辅助/新辅助治疗，“当红炸子鸡”抗体偶联药物（ADC）展现泛癌种治疗潜力，Car-T细胞疗法跻身早期癌症治疗选择，加之多个“first in class”（同类首创）药物，有望改写临床标准治疗方案，为肿瘤患者带去新的希望。

澎湃科技盘点ASCO 2023年会的重磅热点，分析肿瘤医药研发最新趋势。 

默沙东。视觉中国 资料图

在ASCO年会人潮拥挤的舞台上，跨国药企默沙东（MRK.US）的“K药”（Keytruda）仍是聚光灯追逐的主角之一。

作为PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）抑制剂的领头羊，K药去年在全球大卖209.37亿美元，距离超越修美乐登上“新药王”宝座仅一步之遥。（注：此类免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1通路重新激活免疫系统，杀伤肿瘤细胞。）

K药是治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的王者，斩获了四个相关适应症（其中三个为一线治疗）。正是凭借这方面优势，K药方能“弯道超车”，比肩甚至战胜全球首个PD-1抑制剂——百时美施贵宝（BMY.US）的“O药”（Opdivo）。

本次ASCO年会上，默沙东发布了6项K药关键临床试验数据。除了继续拓展胸膜间皮瘤、肾细胞癌、宫颈癌等多个癌种的晚期一线治疗适应证，还有标志性的联合美国生物技术公司莫德纳（Moderna，MRNA.US）个性化癌症疫苗辅助治疗高风险黑色素瘤的最新试验数据——癌症转移或死亡风险降低65%，已达到试验次要终点。

此外，最受关注的要数早期肺癌辅助治疗领域，K药正“奋起直追”，试图在多家药企的争抢中突围。

围手术期治疗之争

“卷王赛道”PD-1/PD-L1（程序性细胞死亡蛋白-1及其配体）抑制剂的争夺，已经来到了癌症早期治疗阶段。辅助治疗和新辅助治疗是近年来受到热议的癌症治疗常用策略。

辅助治疗指的是，在手术切除肿瘤后，通过化疗、放疗或靶向治疗等方式来清除可能残留的癌细胞，以减少复发和提高生存率。新辅助治疗则是指，在手术前进行相应治疗，旨在缩小肿瘤的体积、减少侵袭性，并提高手术切除的成功率，从而改善患者的预后。而在手术前后连续使用一种治疗方式就被称作“围手术期治疗”。

据默沙东此前预计，到2028年，K药将有90多项潜在获批适应证，其中约40%为辅助/新辅助治疗，销售额占比将达到30%。

然而，在“兵家必争”的大癌种、非小细胞肺癌领域，此前在辅助治疗和新辅助治疗上率先撞线的，分别是罗氏（RHHBY.US）和百时美施贵宝。

2021年10月，罗氏的PD-1抑制剂Tecentriq成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个术后辅助治疗肺癌的免疫疗法，适用于PD-L1 阳性（PD-L1≥1%）的2 至 3a期非小细胞肺癌患者。

2022年3月，百时美施贵宝O药与含铂双药化疗联用的新辅助疗法也获得FDA批准，用于治疗可切除的1b至3a期非小细胞肺癌患者，无论患者的PD-L1表达情况如何。

紧随其后，2023年1月，K药终于传来好消息，FDA批准其作为单药辅助治疗接受手术切除和铂类化疗后的1b（原始肿瘤大小至少为 4 厘米）至3a期非小细胞肺癌患者，无论患者的PD-L1表达情况如何。

虽然在癌症分期和PD-L1表达上，K药的适用人群看似比罗氏的Tecentriq要广，但受累于术后未经化疗的患者亚组临床试验结果欠佳，K药辅助治疗非小细胞肺癌，目前只能被限制在术后化疗之后使用。

在中国市场，PD-1四小龙（恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物）也在非小细胞肺癌辅助治疗领域激战正酣。君实生物（688180.SH；01877.HK）的特瑞普利单抗用于非小细胞肺癌围手术期治疗，临床进展在全球领先，最早在三期临床试验中取得无事件生存期（EFS）阳性结果。

君实生物这项名为Neotorch研究的临床数据，也在本次ASCO年会上做了口头报告。研究显示，特瑞普利单抗联合化疗用于3期可手术非小细胞肺癌患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗，可显著延长患者EFS（无事件生存），疾病复发、进展或死亡风险降低高达60%。

正是基于这项研究结果，今年4月11日，君实生物特瑞普利单抗（商品名：“拓益”）的上述相关适应证在中国的上市申请获得受理。

对O药的竞争优势不明显

此次默沙东在ASCO年会上公布的，是名为KEYNOTE-671的三期临床试验结果（包括中国患者的国际多中心试验）。这个针对可切除的2至3b期非小细胞肺癌患者的围手术期治疗方案，是在术后K药单药辅助治疗之外，加上了手术前K药联合含铂双药化疗的新辅助治疗。结果显示，受试患者的疾病复发、进展或死亡风险降低 42%。

在非小细胞肺癌辅助治疗的激烈竞争中，目前K药看似略优于O药。百时美施贵宝此前的临床数据显示，O药新辅助治疗将1b至3a期非小细胞肺癌患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了37%。

此外，阿斯利康（AZN.US）的PD-L1抑制剂 Imfinzi也加入了围手术期治疗的争夺。最新三期临床研究显示，Imfinzi可将可切除的2至3b期非小细胞肺癌患者的疾病复发、进展或死亡风险降低 32%，不过这部分数据相对还不够成熟。

值得一提的是，辅助治疗的持续时间要大大超过新辅助治疗（例如O药新辅助治疗只有3周，而K药新辅助治疗和辅助治疗分别有4周和13周），因此围手术期治疗或将成为PD-1/PD-L1抑制剂销售增长的强力引擎。

许多专家原本预期K药可以跨过“45%”的门槛，否则无法与O药等竞争者拉开实质性差距，以证明患者确实受益于新辅助治疗之外的辅助治疗。此外，专家指出，KEYNOTE-671研究最新数据存在一点内在缺陷，接受K药治疗的患者的中位EFS是34.1个月，虽然超过了O药和 Imfinzi，但对照组的相应表现也低于预期（17个月，低于后两者的20.8个月和25.9个月），可能使得评估EFS事件减少的效果“虚高”。

对此，默沙东实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官埃利亚夫·巴尔（Eliav Barr）博士表示，这项研究评估了“几乎是世界各地的标准患者群体”，表明它与此类围手术期临床治疗的真实经验相匹配。

他还指出了一项证明额外辅助治疗有益的数据。对于那些在新辅助治疗后没有达到主要病理反应的患者（他们的手术标本中仍残留较多肿瘤或存活的癌细胞），他们接受K药辅助治疗后同样获益，疾病复发、进展或死亡风险减少了27%。

在他看来，更重要的是，K药显示出延长整个试验人群寿命的积极趋势，将整体死亡风险降低了 27%。默沙东还将继续随访患者的总生存期（OS）数据，预计在今年夏天的下一次中期分析中达到统计学显著性终点。

非小细胞肺癌辅助/新辅助治疗方案的多样化，可能增添临床医生的“混乱感”，从这一点看，围手术期治疗有望成为最简洁明了、效果最佳的治疗方案。