科普 | 单基因病筛查知多少？

作者：刘玮 上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院副主任医师

宝宝是上天赐给我们最好的礼物，宝宝的到来给孕妈妈带来了甜蜜喜悦，但是也有些许紧张。孕育一个健康聪明的宝宝是每个家庭的心愿，大家都希望自己的宝宝赢在起跑线上。孕妈妈们来到医院，发现现在产前遗传学筛查不仅包括大家都已很熟悉的染色体检查也就是我们俗称的无创，还有单基因病筛查，对此孕妈妈们是不是有很多问题呢？那就让我们来一一解答吧。

产前遗传学筛查，查什么？

主要包括染色体病和单基因病的筛查，查的是宝宝罹患染色体病或单基因病的风险。出生缺陷是由于遗传因素和（或）不良环境因素导致的胎儿结构或功能异常，是导致流产、死胎、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。产前遗传学筛查通过分析胎儿的染色体和基因状态，了解胎儿是否患有染色体病或基因病，是预防出生缺陷发生的重要手段。

染色体病筛查——唐氏综合征筛查和无创DNA检测

唐氏血清学筛查，是通过抽取孕妇外周血，检测母体血清中生化标志物，并结合孕妈妈的年龄、体重、孕周等信息来计算胎儿患21三体综合征、18三体综合征和开放性神经管畸形的风险。

唐筛的优势在于价格实惠。但也有明显的局限性：①检测范围有限：只能检测18-三体、21-三体和神经管缺陷；②检出率较低：针对唐氏综合征的检出率约80%，也就是说，约20%的唐氏儿会被漏检；③有一定的假阳性率：唐筛假阳性率约5%，阳性预测值1%~2%。即每1000个做唐氏筛查的孕妇中有50个被评为高风险，50个唐筛高风险孕妇通过产前诊断最终被确诊怀有唐氏儿的孕妇约1个，其余49个均为虚惊一场，导致唐筛高风险不敢不做羊水穿刺，但做了多数都正常。在大家越来越重视孕妇及宝宝健康的今天，更准确、更精准的筛查手段成为医生和孕妇的迫切需求，在此背景下，无创DNA检测应运而生。

无创DNA检测（NIPT）：是在孕12-22+6周抽取孕妇外周血，检测血浆中的胎儿游离DNA，再通过生物信息学分析计算胎儿患21、18、13三体综合征的风险。相比唐筛，NIPT同样只需抽血，但检出率和准确性大大提高，针对这三种染色体异常，NIPT的特异性大于99%，假阳性率低于1%，目前国际国内指南都推荐NIPT可作为所有孕妇的一线筛查手段。

随着技术发展的日益更新，无创DNA检测有了升级版（NIPT plus版/2.0版）。在原有NIPT1.0版本的基础上，通过加深测序深度，NIPT 2.0的检测范围拓展到全基因组的23对染色体非整倍体异常以及一些常见的染色体微缺失/微重复综合征（检出率达到75%以上）。

单基因病筛查——SMA筛查和扩展性携带者筛查等

父母都是正常人，为什么还要筛查胎儿？

我国是出生缺陷高发国家，出生缺陷率高达5.6%。每年有约90万名出生缺陷儿，每18名宝宝中就有1名存在出生缺陷，平均每30秒就有1名缺陷儿出生，其中50%与遗传物质（染色体和基因）缺陷有关，主要包括染色体病和单基因病。

染色体病——包括常见的13、18、21三体以及微缺失微重复综合征等，人群发生率超过1%。染色体病中约90%以上属于新发变异，即父母是正常人，但宝宝的遗传物质自己发生了突变。仅根据家族史、妊娠史难以排除发生的可能性，建议对所有的胎儿行染色体病的筛查。

单基因病——我们每个人都可能是单基因病致病变异携带者（研究显示每个个体平均携带2.8个致病变异），携带者没有相关疾病表现。如夫妻同时携带相同基因致病变异（常染色隐性遗传）或女方携带X染色体致病变异，则胎儿就有1/4及以上可能患病。建议孕前或孕早期进行单基因病携带者筛查，提早发现高风险夫妻，预防此类疾病的发生。

为什么查了染色体还要查单基因？

染色体是基因的载体。如果把人体比作一艘大游轮，46条染色体是46个船舱，而基因则是船舱里的每个游客。染色体筛查只能注意到船舱的增加或者减少，不能够查到每个游客。所以他们各自筛查的内容是不同的。

产前单基因筛查有哪些选择？

单基因病种类繁多，考虑疾病的发生风险、严重程度等，目前较为常用的单基因病筛查有：运动神经元存活基因1（SMN1）外显子缺失检测和扩展性携带者筛查（ECS）等。

运动神经元存活基因1（SMN1）外显子缺失检测的目标疾病是脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）。是最常见的常见的遗传性退行性神经肌肉疾病之一，发病率约为1/6000-1/20000，人群携带频率约为1/40-1/60。约95%的SMA患者是由于SMN1基因第7外显子纯合缺失所致，通过对SMN1基因7号外显子的缺失检测，可大幅降低SMA的发生风险。

扩展性携带者筛查（ECS）--除SMA外，将检测范围进一步扩展至人群高发的多种隐性单基因病。通过高通量测序技术，一次检测实现对多种单基因病的筛查，以较低的成本获得更高的筛查效率。

为什么要筛查脊髓性肌萎缩症SMA？

曾经有关国家医保局“灵魂砍价”的新闻，让脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）走进了更多人的视线。SMA具有四大特点：

高致死：约80%的重症患儿2-10岁以内死于呼吸衰竭——“2岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手”

高携带：我国每40-60 个孕妇中就有一名是携带者

高风险：若父母同为携带者，则每胎生育宝宝患SMA 的几率为1/4

高负担：国内唯一一款改善治疗的基因药物需终身服用

它是一类由脊髓前角运动神经元变性导致的神经肌肉疾病，主要表现为肌肉近端对称性、进行性肌无力，是最常见的遗传性退行性神经肌肉疾病之一。虽然“灵魂砍价”后SMA治疗药物的费用已大幅下降，但患者的终生治疗费用对大部分家庭而言仍然十分昂贵，且患者的治疗为修正治疗不能根治，因此鉴于高发病率和疾病的严重性，国内外指南均推荐对人群进行SMA的携带者筛查，以促进生育的知情选择，SMA携带者筛查仍然是预防该病最有效的方式。

×  夫妻健康没问题，不用筛？

SMA为隐性遗传病，夫妻为SMN1基因突变携带者，但没有任何临床症状

×  无创DNA筛查阴性，不用筛？

染色体病筛查查不到基因，风险极容易被忽视

什么是扩展性携带者筛查？

扩展性携带者筛查（ECS），是除SMA外，将检测范围进一步扩展至人群高发的多种隐性单基因病，通过高通量测序技术，一次筛查多种（>100种）单基因遗传病，以较低的成本获得更高的筛查效率，实现多病种（地贫、苯丙酮尿症、遗传性耳聋、血友病、脊髓性肌肉萎缩症等一百多种亚洲人常见单基因遗传病）一次检测，提高效率节省时间和费用。目前，绝大部分权威学会建议对所有有生育需求的女性及其配偶进行扩展性携带者筛查，无需考虑家族史。

携带者筛查怎么做？

携带者筛查检测只需要抽取夫妻3-5ml的外周血即可，一般建议在孕前或孕早期（＜16周）进行筛查，建议先筛查孕妇，孕妇筛查阳性再筛查丈夫。但是如果孕周＞16周，考虑给后续可能的产前诊断干预预留时间，一般建议夫妻双方同时进行筛查，以便尽快获得结果。

哪些人需要做扩展性携带者筛查？

适用于所有有生育意向的备孕期、孕早期夫妻、供精或供卵的夫妻：

1、表型正常，但有需求了解生育风险和关注子代健康的人群

未怀孕：建议男女方一起做，或女方先做；

已怀孕：仅接受男女方一起做，最晚接收孕周14周。

2、有遗传病家族史或不良孕史的人群

全外显子组检测、染色体核型、染色体芯片是查找家族遗传病和不良患儿生育史的第一选择。

单基因病携带者筛查是重要补充。

当然产前筛查也并不是万能的，它只是帮助我们排除掉大部分产前可以检出的出生缺陷问题，筛查疾病的范围也是有限的。所以，筛查低风险也一定不要掉以轻心，还是要定期产检，而筛查高风险则要配合医生进行更准确的产前诊断。最后祝所有的妈妈健康好孕！