【科技前沿】PNAS | 贾大/苏昭铭团队揭示高等生物中RAB7 GTPase激活的新机制

复杂的基因结构是单细胞生物和后生动物最显著的差异之一，更多的基因数量和基因调控机制使得后生动物进化出了更复杂的神经系统、适应性更强的躯体、更强大的消化器官和更有竞争力的繁殖能力。

RMC1是一个特异存在于后生动物中的保守蛋白。在细胞中敲除RMC1会造成严重的溶酶体功能损伤【1】：如细胞自噬障碍，胆固醇转运失常，溶酶体形态异常等。敲除果蝇的RMC1也会造成果蝇溶酶体功能紊乱【2】。研究表明RMC1需要与另外两种蛋白质Mon1和Ccz1形成稳定的三聚体来共同发挥其在后生动物溶酶体上的功能【1】。有趣的是，Mon1和Ccz1在包括单细胞生物和后生动物在内的所有真核生物中均高度保守（图1，来源于本研究），说明虽然在酵母等低等单细胞生物中，Mon1-Ccz1二聚体已足够保证其在溶酶体上的功能，但在后生动物中，需要Mon1-Ccz1-RMC1三聚体来保障溶酶体功能。

图1:Mon1、Ccz1、RMC1的进化树图

在所有真核生物中，Mon1-Ccz1复合物一方面作为RAB7的GEF（鸟苷酸交换因子），可以促进RAB7从结合GDP的静息态向结合GTP的活化态转化；同时，Mon1-Ccz1作为RAB5的效应因子（effector），可以促进内吞体上RAB5-RAB7的转化，以此调控内吞体-溶酶体的成熟过程【3】。而在该过程中，后生动物演化出的特异亚基RMC1功能不明。

2023年5月22日，四川大学贾大/苏昭铭联合团队在PNAS发表了Cryo-EM structure of the Mon1-Ccz1-RMC1 complex reveals molecular basis of metazoan RAB7A activation 的研究论文，揭示了后生动物激活RAB7 GTPase的新机制。

研究通过冷冻电镜技术解析了后生动物Mon1-Ccz1-RMC1的组装机制，与其酵母同源物Mon1-Ccz1【4】比较发现后生动物的Mon1和Ccz1结合RMC1的氨基酸残基在后生动物中高度保守，而在酵母同源物中不保守。进一步的研究表明:RMC1在该三聚体中充当一个支架亚基，通过同时结合Mon1和Ccz1来稳定该复合物。干扰该复合物的组装会阻碍RAB7激活和内吞体-溶酶体成熟。进一步研究表明，该复合物的组装对斑马鱼自噬、运动能力、器官发育等至关重要。

该研究揭示了后生动物激活RAB7 GTPase的新机制，同时也阐明了单细胞生物和后生动物由于基因分化而产生的调控差异。

据悉，四川大学的雍鑫、贾国文和刘哲为该篇论文的共同第一作者。四川大学的贾大和苏昭铭教授为该篇论文的通讯作者。

原文链接:https://doi.org/10.1073/pnas.2301725120

参考文献

1. van den Boomen, D.J.H., et al., A trimeric Rab7 GEF controls NPC1-dependent lysosomal cholesterol export. Nat Commun, 2020. 11(1): p. 5559.

2. Dehnen, L., et al., A trimeric metazoan Rab7 GEF complex is crucial for endocytosis and scavenger function. J Cell Sci, 2020. 133(13).

3. Nordmann, M., et al., The Mon1-Ccz1 complex is the GEF of the late endosomal Rab7 homolog Ypt7. Curr Biol, 2010. 20(18): p. 1654-9.

4. Klink, B.U., et al., Structure of the Mon1-Ccz1 complex reveals molecular basis of membrane binding for Rab7 activation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022. 119(6).

本文转载自公众号“BioArt”

中国生物物理学会官方订阅号，为BSC会员及生物物理领域专业人士服务。

投稿及授权请联系：bscoffice@bsc.org.cn。

原标题：《【科技前沿】PNAS | 贾大/苏昭铭团队揭示高等生物中RAB7 GTPase激活的新机制》

阅读原文