Nature：发现细胞新的能量来源——尿苷，为癌症、代谢疾病和免疫治疗带来新靶点

原创 生物世界 生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们的身体通过“燃烧”碳水化合物（糖类）、蛋白质和脂肪产生能量，为生命活动供能。葡萄糖对生命至关重要，它既是能量来源，也是生长所需的碳元素的来源。而当葡萄糖来源受到限制时，细胞就必须利用其他营养物质来代谢和生存。

而最近发表在 Nature 和 Nature Metabolism 上的两篇研究论文发现了细胞的另一种重要来源——尿苷（Uridine），尿苷，即尿嘧啶核苷，是构成RNA的四种碱基之一的尿嘧啶的前体物质。这两项研究表明，针对尿苷代谢通路，可能开发出治疗癌症、代谢紊乱的新疗法，还有助于调节免疫反应。

2023年5月17日，密歇根大学、英国癌症研究学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer 的研究论文【1】。

当癌细胞无法获得葡萄糖时，它们也可以适应。这项最新研究显示，胰腺癌细胞能够将尿苷作为新的营养和能量来源。

与此同时，洛桑大学和博德研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：Salvage of ribose from uridine or RNA supports glycolysis in nutrient-limited conditions 的研究论文【2】。

该研究表明，细胞（癌细胞、免疫细胞）可以普遍利用尿苷作为营养和能量来源。

胰腺肿瘤几乎没有功能正常的血管，这导致它们不能轻易地从血液中获取葡萄糖等营养物质。如果没有适当的营养来源，癌细胞就会感到“饥饿”。然而，胰腺肿瘤显然能够继续生长，所以它们的营养来源是什么呢？

癌症具有转向替代营养素的能力，阻断这种代偿机制有望为我们带来新的癌症治疗方法，实现“饿死癌细胞”的目的。

尿苷（Uridine）存在于肿瘤微环境中，但其确切来源以及癌细胞如何获取尿苷仍是一个谜。当细胞没有足够的营养时，因为有限的血液通道和/或细胞之间的激烈竞争，这可能是细胞转向将尿苷作为营养物质的原因和地点的线索。癌细胞似乎在感知环境中葡萄糖和尿苷的浓度。

在这篇 Nature 论文中，研究团队在21种胰腺细胞系中评估了175种不同营养物质对胰腺癌细胞的不同生长方式的影响，研究它们到底代谢了什么物质，结果发现了尿苷是在葡萄糖缺乏条件下的胰腺癌细胞的营养物质和代谢能量来源。

具体来说，胰腺癌细胞对尿苷的利用与尿苷磷酸化酶1（UPP1）的表达密切相关，该研究证明，UPP1释放尿苷衍生的核糖，促进中心碳代谢，从而支持葡萄糖限制型胰腺癌细胞的氧化还原平衡、存活和增殖。在胰腺癌中，UPP1基因受KRAS-MAPK信号调控，并通过营养限制增强。与非肿瘤组织相比，肿瘤组织UPP1基因表达水平更高，并且在胰腺癌患者队列中，UPP1的表达与较差的生存率相关。

这些发现表明，尿苷可以在肿瘤微环境中被用作营养来源，证明了尿苷衍生的核糖在肿瘤中被积极地分解代谢。最后，研究团队在小鼠模型中证实，UPP1缺失限制了胰腺癌细胞利用尿苷的能力，并抑制了肿瘤的生长。

这些实验数据表明，尿苷的利用是营养剥夺的胰腺癌细胞中一个重要的代偿代谢过程，提示了胰腺癌治疗的一个新的代谢轴，通过药物阻断UPP1或尿苷的利用，有望为胰腺癌治疗带来新的选择。

他们的新发现表明，从健康的免疫细胞到癌细胞，当葡萄糖有限时，细胞可以像处理糖一样处理RNA中的尿苷，以维持生长。先前的研究表明，富含尿苷的饮食会导致老鼠肥胖和糖尿病前期，但科学家们不知道细胞是否或如何将RNA转化为三磷酸腺苷，三磷酸腺苷是细胞燃烧能量的分子。

而在这篇 Nature Metabolism 论文中，研究团队确定了细胞用来分解尿苷衍生糖的生化途径，然后将其燃烧为能量。靶向这一代谢通路可能有助于治疗癌症以及代谢紊乱（例如糖尿病），还可能有助于调节免疫反应。

生物体中充满了RNA，它们通常以核糖体的形式存在，因此也充满了尿苷。一个人可以吃低碳水化合物饮食，但只要你的食物中含有RNA，你的身体就能够将RNA转化为糖。

通过基因筛选，研究团队发现两个基因UPP1和UPP2的表达在不含葡萄糖的培养基中显著促进了细胞的生长，而这两个基因编码有助于分解尿苷的尿苷磷酸化酶，当尿苷是细胞唯一的食物来源时，表达UPP1和UPP2的细胞就会生长。

研究团队接下来将RNA加入一个无糖培养基的癌细胞中，令人惊讶的是，这些癌细胞能够继续生长，这表明它们能够利用尿苷作为营养来源。

为了进一步探索这种途径在不同癌症类型中有多普遍，研究团队使用了博德研究所开发的PRISM技术平台，该平台可以同时在数百种不同癌细胞类型中快速筛选数千种药物，他们发现，尿苷的糖酵解在黑色素瘤中尤为突出，但也发生在其他癌症中。

他们还发现，免疫细胞同样也可以利用尿苷作为营养来源，从而提供能量来维持免疫反应。基因表达分析表明，血细胞、肺、大脑和肾脏等也有利用尿苷作为营养来源的能力。

这一发现意味着细胞即使在不需要能量的情况下也会继续“燃烧”RNA或尿苷，这有助于解释为什么尿苷含量高的饮食与肥胖、脂肪肝和糖尿病有关。

研究团队表示，这一发现提升我们，可以利用这一代谢通路来“饿死癌细胞”，也可以在自身免疫疾病中抑制过度活跃的免疫细胞，以及促进免疫细胞对抗病原体的能力。研究团队目前正在动物模型中寻找和验证该通路的抑制剂，他们还想研究富含RNA的食物对人类肥胖的影响。或许我们一直低估了从饮食中的核苷酸中获取的能力。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06073-w

2. https://www.nature.com/articles/s42255-023-00774-2

阅读原文