文献精读 | 超声引导下经皮冷冻神经消融术治疗截肢后慢性幻肢痛

原创 蒋龙 山中麻署

背 景

BACKGROUND

下肢截肢后高达50%至85%的患者会出现慢性、顽固性疼痛，这样的疼痛被认为起源于肢体缺失，通常被称为“幻肢痛”。众所周知，幻肢痛是持续性的，其病因尚不明确，治疗也面临诸多困难。

在既往临床实践中发现，冷冻神经消融术不仅可实现长时间的神经阻滞，同时还可能经由其他机制可维持更长时间（按周甚至按月计）的疗效。已有多个非对照病例队列表明，经皮冷冻神经消融术在治疗幻肢痛和残肢痛方面可能具有优势，但缺乏随机对照研究验证。

因此，本研究作者设计了该多中心、随机、观察者和受试者均设盲、假手术对照、平行臂、部分交叉的临床试验，以确定单次超声引导下经皮冷冻神经消融术治疗能否为已出现的下肢幻肢痛提供有效和持久的镇痛效果。

方 法

METHODS

试验设计

本研究在6个民用及军用医疗中心纳入患者。要求纳入成年患者，在入组至少12周前行因创伤或治疗行髋关节以远的下肢截肢。患者应有至少中度的幻肢痛，定义为数字评定量表（Numeric Rating Scale，NRS）评为3或更高（0到10），频率在过去的2个月内至少每天1次。

筛选后的受试者在中度程序性镇静下行超声引导下经皮冷冻神经消融术，目标神经限制于坐骨神经和股神经（或其远端分支），定位于超声可清晰显影的最远端位置，但不超过坐骨神经分叉或隐神经的内上髁水平。在每个位点，先行2%利多卡因局部麻醉，再行冷冻神经消融治疗。患者随机化分为冷冻神经消融术（治疗）组和假手术（安慰剂）组。使用特制的冷冻神经消融治疗穿刺针，控制除手术操作者外，其他所有试验参与者的盲法。在利多卡因局麻后20分钟，如患者疼痛评分升高，则从研究中剔除。

结局评估在基线（干预前）、术后第1天、第7天以及第1、2、3和4个月进行。选择多个高信度与效度、评估者间差异小的量表对幻肢痛、残肢痛和残肢感进行评估，包括Brief Pain Inventory (short form)（简明疼痛量表，简表）》（该表最后7个问题涉及疼痛对正常生活7个方面的影响，可综合为一个从0到70分的干扰相关分量表）、Patient Global Impression of Change（患者总体感受变化量表）（1表示“严重了很多”，7表示“改善了很多”，4表示“没有变化”）和Beck Depression Inventory（Beck抑郁量表）等。

在第4个月测量主要结局后，至多2个月内，受试者可以自愿回到中心进行可选的交叉干预，即接受初始随机分组相对的另一种治疗，干预方法较初始治疗相同，并再次进行相同的总时长为4个月的随访。在初始干预后第12个月后对所有患者进行一次随访。

研究设计了较复杂的统计分析方案。首先评估基线变量在两组间是否均衡。主要结局为使用不同方法评估初始治疗4个月后，在消除协变量影响后冷冻神经消融术对疼痛评分或疼痛评分较基线变化（根据预期，幻肢痛NRS均值减少1.7以上可在β=0.1的水平上检验出幻肢痛有改善）的影响。次要结局检验（1）治疗-协变量交互作用；（2）两组患者Patient Global Impression of Change测量结果差异；（3）疼痛评分中关于干扰的7个问题组成的分量表的测量结果差异；（4）Beck Depression Inventory测量结果差异以及（5）描述性分析交叉治疗效果、交叉后的差异遗留效应和初始治疗后12个月的变化。

结 果

RESULTS

2018年3月至2021年3月间，共在6个医疗中心纳入144名患者（图1）。在初始单次利多卡因局麻后20分钟，积极治疗组的幻肢痛即从4.0 [2.0, 6.0] 降至0 [0, 3.0]，安慰剂组从4.0 [2.0, 6.0] 降至0 [0, 2.0]。在利多卡因注射后20分钟，没有受试者出现肢体疼痛增加。因此，所有受试者被随机分配接受冷冻神经消融术的积极治疗（n=71）或假手术/安慰剂（n=73）治疗。关于基线特征在两组之间均平衡（表1）。

▲ 图 1

▲ 表 1

主要结局

治疗组的治疗前幻肢痛评分为5.0 [4.0, 6.0]，安慰剂组为5.0 [4.0, 7.0]。在4个月时，治疗组为4.3 [1.5, 6]，安慰剂组为4.5 [2, 6]。统计时对基线疼痛评分和临床中心等因素进行了调整，估计两组均值差为–0.1（–1.0至0.7），P=0.759，即两组无差异。

疼痛较基线相对变化的评估中，治疗组疼痛强度降低了0.5 [-0.5, 3.0]，安慰剂组为0 [0, 3]，估计差异为–0.1（–1.0至0.7），P=0.759。采用其他统计方法分析，治疗组和安慰剂组的中位数差值为–0.25（–1, 0.5），P=0.565。

疗效的异质性

分析显示，就截肢平面这一基线变量急性分析，疗效显示了显著的异质性（相互作用P=0.003，图2）。冷冻神经消融术对于小腿水平截肢患者有利，但对于大腿和踝/足水平截肢，患者的疼痛评分可能升高（表2）。

▲ 图 2

▲ 表 2

次要结局

Patient Global Impression of Change的评估中，初始治疗4个月后，幻肢痛评分中位数为4（“无变化”）[4, 7]，安慰剂组为4 [4, 6]，估计中位数差值为0（0至0）（表3）。

▲ 表 3

Brief Pain Inventory中干扰相关子量表（最后7问，0到70分）评估，疼痛对躯体和情绪功能的干扰，治疗组为23 [0, 39]，安慰剂组为22 [3, 34]，中位数差值为0（-5至6）（表3、图3）。换用统计模型，估计在0到10的评分尺度上，估计均值差为0.2（–0.5至0.9）。

▲ 图 3

Beck Depression Inventory测定结果于基线相比，治疗组的中位数变化为–2 [–7, 0]，安慰剂组为–2 [–5, 0]，差异为1（–1到3）。

描述性地表述，冷冻神经消融术与假手术治疗相比，在任何时间点都没有明显改善幻肢痛和残肢痛结局（表3、图4和5）。

▲ 图 4

▲ 图 5

交叉治疗

需要指出的是，可选交叉治疗会产生选择性偏倚，且潜在影响对患者初始治疗长期疗效的评估。后续统计结果也显示初始和交叉治疗周期之间存在差异的遗留效应。91名患者参与了交叉阶段，接受了消融术（n=49）或假手术（n=42）治疗。在4个月后，平均幻肢疼强度、疼痛对躯体和心理功能的干扰以及患者总体感受变化方面，消融术治疗与假手术相似。但与安慰剂组相比，积极治疗组的平均幻肢痛强度相对于基线的降低幅度更大，均值差（95% CI）为–1（–2至–0.5）。初始随机化后12个月的结果在两治疗组间未显示出差异（表4）。

▲ 表 4

严重不良事件和主要方案偏差

与参与研究相关的唯一不良事件是1名进行了小腿截肢的女性，她首先接受了假手术治疗，之后又接受了交叉治疗。交叉治疗过程中，手术操作医师未按方案执行，在腹股沟韧带稍远端的高位股神经进行了消融。这导致了她严重的股四头肌无力和大腿内侧皮肤出现了一些无感觉区域。这些损伤消退缓慢，直到12至15个月后才完全消退。并且在交叉行消融术治疗3个月后，她在登楼梯时摔倒致一侧锁骨骨折，后续共进行了3次骨折固定手术。

总 结

CONCLUSION

研究未能证明超声引导经皮冷冻神经消融术在治疗4个月后对减轻下肢截肢后幻肢痛有益。探索性的事后分析显示，4个月后的治疗效果与截肢平面相关，小腿截肢对冷冻神经消融术反应良好，而踝/足和大腿截肢的结果则相反，消融术反而显示了比假手术更差的结果。

造成上述结果与经验性判断相悖的原因可能包括：（1）先前关于手术的有效性报道可能缘于安慰剂效应、选择性报告和/或随时间推移疼痛的自然缓解；（2）疼痛缓解可能来自在研究干预前即刻，给所有受试者进行的单次局部麻醉；（3）冷冻神经消融治疗最佳参数尚不明确，研究选择在较低位的股/坐骨神经行消融术治疗，这导致可能该方案更有利于小腿截肢患者的疼痛缓解；（4）踝/足截肢患者数量较少（n=9）。

因此，仍需开展更多、更进一步的研究，评价冷冻神经消融术在幻肢痛等治疗方面的价值。

原始文献：

Ilfeld, B.M., et al., Ultrasound-guided Percutaneous Cryoneurolysis to Treat Chronic Postamputation Phantom Limb Pain: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Anesthesiology, 2023. 138(1): p. 82-97.

编 译：蒋 龙

排 版：刘兴月

校 审：方 芳

缪长虹

原标题：《文献精读 | 超声引导下经皮冷冻神经消融术治疗截肢后慢性幻肢痛》

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