最毒乳腺癌精准免疫治疗有新突破：这一细胞亚群的关键作用首次揭示

乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，三阴性乳腺癌约占乳腺癌总体人群的15%，因其恶性程度最高、患者生存时间较短、缺乏有效治疗靶点，素有“最毒乳腺癌”之称。

近年来，多项临床试验证实，免疫疗法成为三阴性乳腺癌颇具前景的治疗手段，但仍有部分患者难以获益。如何精准筛选治疗有效的人群，进一步提高三阴性乳腺癌免疫治疗的疗效？

5月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名医学旗舰期刊Med发表封面论文，首次揭示了一种名为“CCL19+树突状细胞”的细胞亚群，在三阴性乳腺癌免疫治疗过程中发挥影响疗效的关键作用。这为破解三阴性乳腺癌精准免疫治疗难题提供了新的方向。

首次揭示“树突状细胞”关键作用：显著抑制肿瘤生长

邵志敏教授介绍，三阴性乳腺癌特征相较于其他亚型的乳腺癌更为复杂，治疗策略更难以制定。临床研究发现，即便是使用PD-1或PD-L1抑制剂等前沿免疫疗法，但仍然存在部分患者难以获益的情况。如何精准筛选治疗有效的人群，进一步提高三阴性乳腺癌免疫治疗的疗效，是亟待解决的关键临床难题。

邵志敏教授进一步解释，肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”，寻找其中的关键细胞亚群从而提高精准治疗疗效是乳腺癌治疗研究的重要方向。树突状细胞作为最重要的先天免疫细胞之一，在肿瘤微环境中发挥“侦察兵”的关键作用。但目前对于哪一类树突状细胞亚群最重要，可以精准定向免疫治疗，仍缺乏系统研究。

为此，邵志敏教授、江一舟教授团队开展了系列研究。通过解析来源于临床试验的“一手”单细胞测序数据，研究团队首次揭示了一种名为“CCL19+树突状细胞”的细胞亚群，在三阴性乳腺癌治疗中发挥影响免疫治疗疗效的关键作用。

多项独立临床试验证实，肿瘤微环境中这种细胞浸润可以提示三阴性乳腺癌患者的免疫治疗有效。后续研究发现，向体内输注这群细胞后，PD-1单抗疗效即可成倍增加，显著抑制肿瘤生长。

CCL19+树突状细胞为何如此高效？江一舟教授介绍，基于大规模患者队列、新鲜患者肿瘤组织分析、石蜡切片多重染色等多种方法，研究团队发现CCL19+树突状细胞是一群功能成熟的细胞亚群，具有高效的免疫调节能力，在具有该种细胞的肿瘤中，免疫杀伤能力处于高度激活状态。同时，基于CCL19的治疗方式可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的潜在治疗策略。

外周血检测可预测疗效，相关研究已申请发明专利

如何能让这一发现让更多三阴性乳腺癌患者获益？

上述研究团队使用大规模配对的三阴性乳腺癌配对肿瘤、外周血样本开展研究，发现肿瘤内CCL19水平与外周血循环CCL19水平明显正相关。通过酶联免疫吸附检测技术（ELISA）检测外周血CCL19，有望实现免疫治疗患者的无创监测，做到疗效动态预测，及时调整治疗方案，提高患者预后。目前，相关研究已经申请发明专利。

江一舟教授表示，当前肿瘤诊断及疗效检测主要依赖侵入性组织活检，不仅对患者创伤大，而且耗时长、价格高昂。通过外周血等采集相关信息的无创液体活检，可以实现简便、无创、快速、低成本，克服了既往标志物预测效能不够高、需要有创组织活检两大痛点，有望在有效提升三阴性乳腺癌治疗效果的同时，减轻患者的医疗经济负担。

邵志敏教授认为，本项基于肿瘤微环境关键细胞亚群的研究将为乳腺癌免疫治疗再添新火，助力“复旦成果”制定“中国方案”，进一步指导三阴性乳腺癌精准免疫治疗的临床实践。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴松阳、张思维、马丁为本论文共同第一作者，邵志敏、江一舟、金希为共同通讯作者。