联合免疫疗法，血管生成抑制剂重新成为“肿瘤杀手”？

·在一项3期试验中，贝伐珠单抗（Bevacizumab）和检查点抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）的组合将早期诊断出肝细胞癌的患者在手术或热治疗后复发的几率降低了28%。

·哈佛医学院癌症生物学家丹·杜达（Dan Duda）担心研究人员和制药公司匆忙将药物组合纳入试验，而不考虑癌症的类型、治疗时间和时间等变量。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%，HCC死亡率高，是全世界癌症相关死亡率的第三大常见原因。

HCC患者在切除肿瘤后，经常面临焦虑的等待。多达一半的患者在经过手术或用热量破坏肿瘤的治疗后2年内会复发，科学界尚无对策。

血管生成抑制剂（Angiogenesis inhibitors）在过去一直被视为一种“失败”的癌症疗法，其原理是通过切断肿瘤的血液供应来限制肿瘤的生长，但是在过去的临床试验中从未达到研究者的预期：它仅能延长患者数月的生命，肿瘤细胞可以通过多种机制和途径逃脱抗血管生成治疗，使血管生成抑制剂“失效”。

联合用药策略或可破局。在2023年4月举行的美国癌症研究协会（AACR）会议上，新加坡杜克-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS Medical School）的肝脏外科医生皮尔斯·周（Pierce Chow）展示了血管生成抑制剂——检查点抑制剂组合治疗HCC效果的数据。他透露，在一项3期试验中，贝伐珠单抗（Bevacizumab）和检查点抑制剂atezolizumab（阿替利珠单抗）的组合将早期诊断出HCC的患者在手术或热治疗后复发的几率降低了28%。其中，检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）释放免疫系统的T细胞攻击肿瘤，以达到治疗的目的。

周表示，研究人员仍在跟踪患者，以确定这些益处是否持续存在，并且这种组合是否会增加生存率。

当地时间5月16日，《科学》（Science）杂志报道称，这是HCC复发治疗史上的“第一次”。如果这一组合获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这将是过去4年获批的第8种组合型药物。

联合用药的作用机制

“结合这两类药物有一个非常明确的理由。”加拿大多伦多大学（University of Toronto）肿瘤免疫学家罗伯特·科贝尔（Robert Kerbel）说。据悉，现有200多项临床试验正在各种癌症中测试这种组合，有证据表明，血管生成抑制剂帮助抗癌T细胞深入肿瘤。

20世纪90年代后期，人们对血管生成抑制剂抱有巨大的期望。它有令人信服的作用原理：渴望氧气和营养的肿瘤必须刺激新血管的生长，血管生成抑制剂则可以阻止这些新血管形成，从而“饿死”肿瘤，抑制其生长。但在随后的研究中，人们的希望破灭了：使用血管生成抑制剂后，肿瘤变得耐药，或通过其他机制来获取血液。“药物没有获得预期的疗效，这是一次溃败。”英国牛津大学（University of Oxford）肿瘤病理学家弗朗切斯科·佩泽拉（Francesco Pezzella）说，他的团队发现，肿瘤可以通过现有的血管生长，而非依赖于新血管的生成。

尽管如此，血管生成抑制剂仍然能够起到一些对抗肿瘤的效果。2004年，单克隆抗体（由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体）贝伐珠单抗获得监管部门批准，用于晚期结肠癌治疗，此后其他十几种血管生成抑制剂加入了抗肿瘤药物库，这类药物通常能将患者的生命延长几个月。 “它们非常擅长控制疾病，但不能治愈。”美国范德比尔特大学（Vanderbilt University）医学中心的医学肿瘤学家布赖恩·里尼（Brian Rini）说。

为了取得更好的疗效，科学家们一直在尝试药物组合的思路，他们在已获批的抗癌药物中寻找血管生成抑制剂的配对药物，测试它们是否能协同工作。25年前，科学家发现肿瘤内的血管是臃肿、扭曲和渗漏的。20世纪90年代后期，哈佛医学院（HMS）的肿瘤生物学家拉克什·贾恩（Rakesh Jain）注意到血管生成抑制剂可以使肿瘤内的血管“正常化”，刺激它们变窄、变直并变得不那么多孔。2001年，贾恩发表了“血管正常化”的假说。

“虽然起初有争议，但这种解释现在被广泛接受。”牛津大学癌症生物学家安妮特·马格努森（Anette Magnussen）评价道。

贾恩的发现可能解释了免疫检查点抑制剂——血管生成抑制剂的组合为什么富有成效：异常的血管使肿瘤内部缺氧，抑制T细胞发挥攻击肿瘤的作用。血管生成抑制剂可以恢复肿瘤的正常循环，逆转免疫抑制条件，并允许靶向肿瘤的T细胞攻击肿瘤。贾恩说：“使肿瘤血管正常化可能会有另一个好处——控制转移，即控制肿瘤细胞扩散到身体的其他部位。缺氧的肿瘤就像一只受伤的老虎，比正常状态下更危险，因为它容易释放可以在其他地方重新定位和建立新肿瘤的细胞。”

尝试和挑战

据《科学》报道，目前为止，已有数十项临床试验评估了检查点抑制剂——血管生成抑制剂的组合。有些被证明是有毒的，有些失败了。然而，这些研究仍然为FDA批准肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌的新疗法提供了证据。

除了匹配和组合现有的药物之外，研究人员还在开发新的药物。例如初创生物技术公司DynamiCure正在开发新的血管生成抑制剂，其药物会更安全，且可以与检查点抑制剂结合使用。该公司已经开启了一项关于一种刺激血管正常化的抗体的临床试验。

需要注意的是，血管生成抑制剂——检查点抑制剂组合的策略仍面临许多挑战。首先，大多数血管生成抑制剂直接或间接阻碍一种刺激血管生长的分子——血管内皮生长因子（VEGF），但正常组织也需要VEGF，因此该药物会引起出血、高血压和中风等副作用。

除副作用外，研究人员还需要更好的方法来确定肿瘤是否对药物的“二重奏”有反应。马格努森说，“在人类中使用这种策略的挑战在于，如何以具有成本效益和时间效益的方式监测血管正常化。”

HMS癌症生物学家丹·杜达（Dan Duda）担心研究人员和制药公司匆忙将药物组合纳入试验，而不考虑癌症的类型、治疗时间和时间等变量。“我们正在犯与第一次使用血管生成抑制剂相同的错误，”他说，“我们应该慢慢来，思考一下。”

参考资料：

https://www.science.org/content/article/failed-cancer-therapy-revived-powerful-tumor-killer-when-combined-newer-drugs