Nat Commun | 上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子…

前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，包括前列腺素 F2α (PGF2α)、前列腺素 D2 (PGD2)、前列腺素 E2 (PGE2)、血栓素 A2 (TXA2) 和前列环素 (PGI2)。它们通过直接作用于包括前列腺素 F2α 受体(prostaglandin F2α receptor, FP)在内的九种脂类G 蛋白偶联受体 (GPCRs)，在人体内发挥多种生物学功能（图1）。在激动剂的刺激下，激活的FP 主要与Gq 亚型偶联，从而导致随后的 PKC 激活和钙信号转导以响应三磷酸肌醇的形成（IP3）（图1）。FP的激活在调节炎症、过敏反应、眼内压和血压方面发挥着关键作用，使其成为重要的药物靶点。FP选择性激动剂已被开发用于治疗青光眼、斑秃和白癫风。

图1. 前列腺素的生物合成以及其作用于前列腺素受体的信号转导模式。

目前已经有包括拉坦前列素 (Latanoprost, LTP) 和他氟前列素 (Tafluprost, TFP)在内的几种 FP 选择性前列腺素类似物 (PGA)被美国食品和药物管理局 (FDA)批准用于治疗青光眼。前列腺素类似物作为治疗青光眼的基础用药，临床运用普遍。但这些药物的高的不良反应发生率仍然不容忽视，开发出更具选择性的药物是降低其副作用的关键。然而，由于FP与其配体复合物等关键结构的缺失，有关配体选择性识别FP的模式，以及FP激活机制和G蛋白偶联的分子机制等关键科学问题尚未解决，这也极大的阻碍了高选择性FP激动剂药物的开发进程。

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图2. FP-Gq与配体复合物的冷冻电镜结构。a-c. 三种配体与FP-Gq复合物结构。d. FP独特的激活状态结构；e. FP 的TM1，TM2和 ICL1 与Gαq蛋白的相互作用分析。

本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所吴灿荣博士和徐有伟副研究员为该论文的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和吴灿荣博士为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部和中科院先导专项以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。

原标题：《Nat Commun | 上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子机制》

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