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Nature子刊最新研究：高脂饮食自由或将实现

2023-04-28 06:59

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Succy 国际科学

最近，微博上有一个话题火了！

一条“研究称高脂饮食自由或将实现”的话题受到了网友们的广泛关注。

说实话，这条新闻对于小编这样爱吃又怕长胖的吃货来说真是如逢甘霖。若真是如此，那蛋糕、烧烤这样的美味岂不是想吃多少就吃多少？

我们都知道，蛋糕烧烤这类食物的热量究竟有多高，撇开吃一顿胖三斤不说，这些高脂食物吃多了，迟早会得高血压、高血脂、糖尿病、脂肪肝等疾病。这些病听起来好像很正常，因为一些年纪大的长辈多多少少都有这方面的烦恼，但是，这几种疾病一旦恶化，给我们带来的伤害却几乎是难以挽救的。

因此，如果这项研究真能让大家实现高脂饮食自由，那真是太棒了！

据了解，这项研究于2023年3月13日发表在Nature Communications期刊上，文章名为“SAPS3 subunit of protein phosphatase 6 is an AMPK inhibitor and controls metabolic homeostasis upon dietary challenge in male mice”，中文译作“蛋白磷酸酶3的SAPS6亚基是一种AMPK抑制剂，在雄性小鼠的饮食挑战下控制代谢稳态”。研究团队来自加州大学欧文分校。

在看这项研究之前，我们先来了解一下什么是AMPK蛋白质复合物。

AMPK 蛋白质复合物可以感知身体的营养并采取行动保持平衡。例如，如果 AMPK 检测到葡萄糖含量低，它可以促进脂质分解以产生能量。AMPK 的活性受可逆磷酸化的严格调控，而大量脂肪的摄入会阻碍 AMPK 的活性，导致新陈代谢失衡。不过，直到现在，有关脂肪如何在细胞中抑制AMPK活性的研究十分有限，尤其是在活体模型中。

为探究调控AMPK去磷酸化的蛋白质，研究人员利用 Flag 标记的 AMPKα 进行了蛋白质质谱分析，发现磷酸酶PP6的调节亚基SAPS3 和 PP6 的催化亚基可以与AMPK形成复合物。PP6 的催化亚基是真核生物中最保守的蛋白质之一，没有特异性。PP6磷酸酶的特异性调控取决于其调节SAPS3。

那么，含SAPS3的PP6复合物是否能响应葡萄糖匮乏的营养条件将AMPK 去磷酸化呢？

蛋白共表达和免疫共沉淀实验表明SAPS3/PP6复合物可在葡萄糖匮乏的条件下与磷酸化的AMPK结合，PP6催化亚基与AMPK的结合需要SAPS3的参与。

研究人员进一步在细胞和小鼠中敲除SAPS3来探索其在AMPK信号通路中的作用。他们发现敲除SAPS3后，即便恢复葡萄糖水平，细胞也无法调控AMPK的去磷酸化。他们还发现在小鼠中进行肝脏特异性 SAPS3敲除足以阻止高脂饮食诱发的肝脂肪变性、肥胖和胰岛素抗性的发生。

为系统地检查 SAPS3 缺失对肝脏代谢的影响，研究人员分别将对照小鼠（FF，正常表达SAPS3）和肝脏特异性敲除SAPS3小鼠（LKO）喂食对照（CD，均衡饮食）和高脂肪饮食（HFD），之后收集肝脏样本进行代谢分析。

实验结果表明，喂食高脂饮食后，小鼠SAPS3的缺失可以加强脂肪酸的氧化，降低脂肪酸的合成，从而缓解高脂饮食给小鼠代谢平衡带来的干扰。

研究人员继续对小鼠的肝脏组织进行了RNA测序（RNA-Seq）来探究在高脂饮食下SAPS3是否从基因转录水平影响小鼠的代谢。RNA 表达谱数据表明，SAPS3 的缺失对均衡饮食影响有限，而对高脂饮食下的基因表达有显著影响。比如脂肪生成和长链脂肪酸合成因 SAPS3 的缺失而受损。令人欣喜的是，SAPS3的敲除降低了心血管疾病发病机制相关基因的转录水平。

AMPK在SAPS3 缺失影响肝脏代谢的过程中是否起到了重要作用呢？为了回答这个问题，研究人员在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中敲除AMPK的组分后，利用13C同位素示踪法研究葡萄糖和脂肪酸的代谢产物。实验结果发现SAPS3的缺失可增强糖酵解中间产物的生成，而AMPK 的敲除则阻断了这一过程。

此外，在体内实验中，他们在喂食LKO小鼠16周后使用AMPK非特异性抑制剂Compound C对小鼠进行处理，发现AMPK被抑制后SAPS3的缺失无法缓解高脂饮食对代谢带来的不利影响。