儿童感染病死亡率之首“解药”：世界免疫周前夕专家呼吁关注肺炎链球菌疫苗

“肺炎至今依然是导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因。预防肺炎对中国儿童非常关键。”复旦大学附属华山医院感染科主治医师艾静文说道。

4月最后一周（今年是4月24-30日）是世界卫生组织设立的“世界免疫周”。今年的主题是“大追赶”（“The Big Catch-Up”），旨在号召各个国家行动起来，为三年新冠疫情而延误疫苗接种的儿童补种疫苗，使常规疫苗接种恢复到2019年的水平。其中肺炎链球菌疫苗（PCV）是儿童在一岁前接种的必要疫苗之一，用以抵抗肺炎链球菌引起的疾病。

世卫组织《肺炎链球菌结合疫苗立场文件-2019》指出：侵袭性肺炎链球菌性疾病负担严重，是发病率高、致残率高和死亡率高的“三高”疾病。从全球来讲，目前168个国家已经引入PCV到国家免疫规划，但是中国作为全球大国尚未纳入。

4月17日，在2023年“世界免疫周”到来之际，盖茨基金会举办的研讨会上，来自华山医院国家传染病中心、复旦大学儿科医院国家儿科中心以及复旦大学公共卫生学院等国内临床医学和疫苗领域的专家聚焦肺炎链球菌疫苗（PCV），从儿童肺炎链球菌感染的危害和疾病负担、卫生经济学、试点项目探索等多个角度探讨将新疫苗纳入国家免疫规划的重要性和潜在解决方案。

“2019年每年差不多还是有500万5岁以下的孩子会死于各种各样的疾病，这里面大部分是疫苗可预防的疾病，而这些孩子大部分生活在贫困的国家和地区。因为他们的出生地决定了他们的健康状况、生存状况、未来的发展状况，这是我们眼睛能看到的最大的不公平。疫苗是一个成本效益最高的干预手段之一，可以帮助我们去解决这个对健康不公平的问题。” 盖茨基金会北京代表处的副主任、首席代表顾问杨建悦说道。

肺炎链球菌的危害

在研讨会上，复旦大学附属儿科医院主任医师曾玫首先介绍了肺炎链球菌对人群尤其是对儿童和老人的危害。

肺炎链球菌有90多种以上的血清型，在婴幼儿的鼻咽部定植率最高。在中国5岁以下健康或者上呼吸道感染的儿童中，鼻咽拭子肺炎链球菌的分离率可以达到20%-40%。

肺炎链球菌疾病发病率高，75%好发在2岁以下儿童，肺炎链球菌脑膜炎引起的后遗症发生率高达24.7%。曾玫介绍，过去几年在新冠患者的鼻咽拭子或者痰液当中，最常检到的细菌就是肺炎链球菌。在以前包括麻疹、流感流行时，患者尤其是儿童患者中最常见的继发细菌感染就是肺炎链球菌。

一项在国内开展的侵袭性肺炎链球菌性疾病（IPD）病因特点分析研究结果显示，在华北、东南、西部总计18个中心共纳入1138例IPD患儿，其中每年每家中心平均确诊的IPD患儿数呈递增趋势，2017年相较于2012年，各中心的平均患儿数已几乎翻倍。

儿童感染肺炎链球菌的后果非常严重。由于婴幼儿免疫系统发育不完善，抵抗力低，肺炎链球菌感染易引起侵袭性疾病，当细菌进入血液后可以全身播散引起脑膜炎、关节炎、骨髓炎、腹膜炎、心包炎等，脑膜炎的危害最大，病死率最高，幸存者会残留多种终生后遗症，后果严重。因此，接种PCV疫苗对儿童的健康至关重要。

2004年至2005年一项在兰州做的研究显示，在没有肺炎链球菌疫苗的时代，我国儿童社区获得性肺炎的病原学中肺炎链球菌占到14%。至今，肺炎链球菌依然是中国3月龄及以上儿童细菌性社区获得性肺炎、血流感染、细菌性脑膜炎的首要病原体。

“我相信近20年前兰州的研究数据现在来讲也反映了当前很多三线、四线（城市）PCV疫苗没有覆盖地区的现况。”曾玫说。

曾玫告诉澎湃新闻，新冠三年期间，我国采取了严格的NPI（非药物干预措施），NPI措施对所有传染性疾病、感染性疾病尤其呼吸道疾病的下降都起到效果。“下降是好事情吗？在大流行期间是有利的，但是人群由于自然感染减少和疫苗接种延迟或者未接种，预存免疫下降，一旦暴露到一个正常环境中，接触到环境中的病原体还是要经历感染，导致感染病例数反弹增高，甚至暴发，2月份以后我们经历了流感暴发就是例子。”曾玫说道。

除了重视5岁以下儿童患肺炎链球菌的问题，专家们呼吁同时还要重视老年人群体。曾玫表示，“欧美和我国台湾地区曾经做的研究显示，5岁以下的儿童和65岁以上老年人肺炎球菌疾病发病率都很高。 我国对老年人社区获得性肺炎的病原学检测常在抗菌素治疗后，肺炎球菌检出率低，老年人肺炎球菌的疾病负担被严重低估。”

艾静文也表示，儿童感染了，老年人就是第二步需要保护的对象。因为在中国经常是老人带小孩。老年人的多数传染病的感染几率更高，而且治疗效果比较差，重症风险更高。对65岁以上的老人，呼吸道感染发生严重不良事件的风险也是翻倍的。所以保护儿童，同时就是为了保护老年人。 

PCV疫苗在我国的现状、挑战和建议

上海市重大传染病生物安全研究院新发传染病预警监测中心主任、复旦大学公共卫生学院流行病学教研室主任王伟炳在论坛上指出了PCV疫苗在疾病负担预防中的重要性，并分析了 PCV疫苗在我国的现状和挑战，以及将PCV疫苗纳入国家免疫规划的循证研究和路径探索。

王伟炳指出，在所有细菌检测阳性的患者当中，肺炎链球菌毫无疑问是最常见的细菌，占了差不多30%，而儿童当中排名前五的，第一就是肺炎链球菌。

因此，中国儿童的肺炎链球菌携带率非常值得关注。王伟炳团队此前在西北地区的青海，西南地区的贵州和广东深圳分别做了调研后发现，不同地区的健康儿童携带率基本上都在20%-30%之间。

同时，肺炎链球菌引起的死亡更加不容忽视，这其中还存在明显的地区差异。根据北京大学方海教授团队对于我国由于肺炎链球菌引起的死亡做的一个全国性数据发现，50%左右的肺链导致的死亡是发生在西部地区。从死亡率来看，西部地区的死亡率差不多是中国其他地区死亡率的两倍。疫苗接种率是导致这一现象的重要因素。

王伟炳指出，近年来，上海等少数发达地区PCV13疫苗的接种率已差不多达到50%，而西部地区的接种率还在1%以下，这是非常大的一个差异。而随着接种率的提高，儿童肺炎的发病率呈现一个非常明显的下降的趋势。

而在已经广泛接种的全球许多地区，无论从疾病负担、疫苗的效果、安全性来讲，世界上的绝大多数国家都已经非常认可PCV疫苗。例如，PCV7疫苗2000年在美国获批投入使用5年后，美国儿童的IPD下降了77%，其中由疫苗血清型引起的IPD下降了98%。

王伟炳指出，PCV疫苗在我国还存在着一些障碍，其中一个非常重要的原因是，缺少高质量的肺炎链球菌的疾病负担数据，以及高成本限制使疫苗很难覆盖到更大面积。

PCV疫苗目前在我国属于二类自费疫苗，接种程序上主要是3+1疫苗，也就是三针基础免疫加上一针加强免疫。每针疫苗价格进口的为700多，国产为500-600多，4针总价格在2000到2800块钱。而我国免疫规划现在纳入的疫苗中，疫苗的单剂价格基本都在50块以下。

“最需要疫苗的人群生活在越穷、越不发达的地区，这些地区疫苗覆盖越不容易，这是一个关键问题。无论发达地区还是不发达地区，现在的疫苗都不具有成本效益，这可能是我们现在面临的最直接的一个问题。”王伟炳说。

王伟炳进一步指出，中国儿童肺炎疾病负担比较重，尤其要关注西部不发达地区负担尤其重。从医疗服务的公平性角度一定要关注中西部地区。虽然PCV疫苗效果在很多国家被证明，但需要在中国进行持续监测。

此外，现在在国内已使用的PCV13和将来要上市的新型疫苗，血清型覆盖对中国儿童可能存在潜在不足，需要进一步的证据说明。这也提醒我们，我们国家自己的疫苗研发非常重要。

“印度的PCV疫苗走在我们前面，他们最重要的策略是在国际组织的帮助下开发了自己的国产疫苗，这个国产疫苗是针对他们国家的血清型。我们国家现在也有很多企业在做，我也希望将来针对中国最常见的血清型，开发属于自己的疫苗。”

未来在新冠疫苗、流感疫苗可能常态化接种的情况下，肺炎链球菌疫苗有没有可能跟其他疫苗同时接种。多位专家都表示这是一个必然的趋势，但是现在仍需要多做研究，首先确保安全性和有效性。 

启动“海南研究”填补数据空白

作为国内权威的传染病和儿科医学中心和疫苗研究团队，为什么会不约而同聚焦肺炎链球菌？

“一是肺炎是儿童中最需要预防的，致死率第一的感染性疾病；二是肺炎中肺炎链球菌是最高危的。三是肺炎链球菌有疫苗，这三个元素集齐之后，就是为什么我们希望集多方力量把这个事情促进的原因。”艾静文医生说道。

艾静文进一步解释道，“全球5岁以下儿童侵袭性肺炎最高的10个国家都位于非洲和亚洲，这些国家占全球总病例数的66%，中国位列第二，占全球总病例数的12%，这个比例相当高。中国是因为缺乏相关研究，而且中国老百姓对这个疾病的负担和认知是不充足的。因此我们想要补充上这方面国内研究的空白。”

上述团队2021年在海南启动了PCV13疫苗的免疫保护性研究（Hainan PCV-13 vaccine Effectiveness among Children under 5 years old，简称HAPEC），研究的目的是希望建立目前我国非常缺乏的PCV前瞻性、长期保护性的研究。

今年，项目已启动了第一阶段的研究，明年将启动疫苗研究，在海南不同地区的三个城市进行疫苗的干预研究。“如果我们做出来的这项研究发现PCV-13疫苗的确对儿童发病率降低非常明显，就能够给国家免疫规划提供非常强烈的数据支持。”艾静文说。