阿尔茨海默病研究的新突破

反应性星形胶质细胞-神经元相互作用的 PET 成像揭示了阿尔茨海默病病理的新见解，为诊断和治疗提供了潜在的突破性进展。

《神经科学新闻》

4月16日消息

最近，以韩国基础科学研究院（Institute for Basic Science，IBS）认知与社会中心主任 C. Justin LEE 为首的韩国科学家团队有了一项新发现，这将给阿尔茨海默病的诊断和治疗带来革命性的变化。该小组证明了一种机制，即大脑中的星形胶质细胞摄取的乙酸盐水平升高，从而使它们变成危险的反应性星形胶质细胞。然后，他们进一步开发了一种新的成像技术，利用这种机制直接观察星形胶质细胞和神经元的相互作用。研究结果近日发表在《大脑》（Brain）杂志上。

研究于2023年4月17日发表在《Brain》（最新影响因子：15.255）杂志上

阿尔茨海默病（AD）是失智症的主要原因之一，已知与大脑中的神经炎症有关。虽然传统神经科学长期以来一直认为 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块是原因，但针对这些斑块在治疗或减缓阿尔茨海默病的进展方面收效甚微。

另一方面， C. Justin LEE 主任一直支持一种新理论，即反应性星形胶质细胞（Reactive astrocyte）是阿尔茨海默病背后的真正元凶。反应性星形胶质细胞增生是 AD 神经炎症的标志，通常发生在神经元变性或死亡之前。

Changjoon Justin Lee 博士

Lee 的研究小组先前报道了反应性星形胶质细胞和这些细胞中的单胺氧化酶B （MAO-B）酶可以用作 AD 的治疗靶点。最近，他们也证实星形胶质细胞中存在尿素循环，并证明激活的尿素循环会促进失智。然而，尽管反应性星形胶质细胞具有重要的临床意义，但能够在临床水平观察和诊断这些细胞的脑神经成像探针尚未开发出来。

在这项最新的研究中，Lee 的团队使用放射性乙酸盐和葡萄糖探针（11C-acetate and 18F-FDG）进行正电子发射断层扫描（PET）成像，以可视化 AD 患者的神经元代谢变化。

NAM Min-Ho 博士是这篇论文的第一作者之一，他说：“这项研究通过直接可视化反应性星形胶质细胞展示了重要的学术和临床价值，星形胶质细胞最近被强调为 AD 的主要原因。”

此外，他们证明醋的主要成分乙酸盐可促进反应性星形胶质细胞增生，从而诱导腐胺（putrescine）和 γ-氨基丁酸（GABA）的产生，并导致失智症。首先，研究者证明，在反应性星形胶质细胞增生和 AD 的啮齿动物模型中，反应性星形胶质细胞通过单羧酸转运蛋白-1 （Monocarboxylate transporter-1，MCT1）升高过度摄取乙酸盐（图1A ~图1F）。研究发现，乙酸盐摄取增加与反应性星形胶质细胞增生相关，并在存在 Aβ 时促进星形细胞 GABA 的异常合成（图1G和1H）。

图1.MCT1介导的乙酸盐摄取增加促进了Aβ诱导的反应性星形胶质细胞释放GABA

研究者表明，使用 11C-乙酸盐和18F-FDG 的 PET 成像可在患神经炎症和 AD 的大脑中显示反应性星形胶质细胞诱导的乙酸盐高代谢和相关的神经元葡萄糖低代谢（图2A）。此外，当研究人员在 AD 小鼠模型中抑制反应性星形胶质细胞增生和星形细胞 MCT1 的表达时，他们能够逆转这些代谢改变。

图2.腺病毒模型（反应性星形胶质细胞增生模型）中的 11C-乙酸盐和 18F-FDG 体内显微 PET 成像

YUN Mijin 博士表示：“与正常状态相比，反应性星形胶质细胞表现出过度摄取乙酸盐的代谢异常。我们发现乙酸盐在促进星形细胞炎症反应中起重要作用。”

通过使用这一新的成像策略，研究小组发现，在 AD 小鼠模型和人类 AD 患者中均观察到乙酸盐和葡萄糖代谢的变化（图3A）。他们能够证实，患者的认知功能与 11C-乙酸盐和 18F-FDG 的 PET 信号之间存在强相关性（图3B）。这些结果表明，以前被认为是星形胶质细胞特异性能量来源的乙酸盐可以促进反应性星形胶质细胞增生，并有助于抑制神经元代谢。

图3.11C-乙酸盐和 18F-FDG 成像用于可视化反应性星形胶质细胞增生和 AD 患者大脑中相关的神经元葡萄糖代谢减退

RYU Hoon 博士评价说：“乙酸盐不仅是星形胶质细胞的能量来源，而且还促进了反应性星形胶质细胞增生，这表明了在脑部疾病中诱发反应性星形胶质细胞增生的新机制。”

到目前为止，Aβ 一直被怀疑是 AD 的主要病因，因此一直是大多数失智症研究的主要焦点。遗憾的是，靶向 Aβ 的 PET 显像在诊断患者方面存在局限性，旨在去除 Aβ 作为 AD 治疗靶点的药物迄今均失败。然而，本研究为我们利用 11C-乙酸盐和18F-FDG PET 显像早期诊断 AD 提供了新的可能性。此外，新发现的乙酸盐和 MCT1 转运体介导的反应性星形胶质细胞增生机制为 AD 治疗提供了新的靶点。

C. Justin LEE 博士说：“我们证实，在 AD 动物模型中，当抑制 MCT1时，可以显著恢复，”并补充说，“我们希望 MCT1 可以成为 AD 的一个新的治疗靶点。”

创立于2011年的韩国基础科学研究院

参考文献

Source：Institute for Basic Science

A new breakthrough in Alzheimer disease research - visualizing reactive astrocyte-neuron interaction

Reference：

Min-Ho Nam, Hae Young Ko, Dongwoo Kim, Sangwon Lee, Yongmin Mason Park, Seung Jae Hyeon, Woojin Won, Jee-In Chung, Seon Yoo Kim, Han Hee Jo, Kyeong Taek Oh, Young-Eun Han, Gwan-Ho Lee, Yeon Ha Ju, Hyowon Lee, Hyunjin Kim, Jaejun Heo, Mridula Bhalla, Ki Jung Kim, Jea Kwon, Thor D Stein, Mingyu Kong, Hyunbeom Lee, Seung Eun Lee, Soo-Jin Oh, Joong-Hyun Chun, Mi-Ae Park, Ki Duk Park, Hoon Ryu, Mijin Yun, C Justin Lee, Visualizing reactive astrocyte-neuron interaction in Alzheimer’s disease using 11C-acetate and 18F-FDG, Brain, 2023;, awad037, https://doi.org/10.1093/brain/awad037

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