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免疫检查点抑制剂相关性肝损伤

2023-04-20 11:56

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创张婷哆啦问药收录于合集#药物不良反应 9 个 #肿瘤 15 个

这是哆啦问药的第227期推送

*本文为「哆啦问药」原创内容

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关于免疫检查点抑制剂，我们有多篇推文进行过介绍，包括作用机制、药理学特性、药效学特性等等内容，感兴趣的可以查看。

本期，我们给大家介绍“免疫检查点抑制剂（ICIs）相关性肝损伤”。

一、ICIs抗肿瘤作用机制及类型

1. 抗肿瘤作用机制

免疫检查点分子（Immune Checkpoint Molecules）：是指位于效应T淋巴细胞上的一些激活性和抑制性受体调节开关，激活可以使得Ｔ淋巴细胞处于效应状态，抑制可以使得T淋巴细胞处于沉默状态。是免疫细胞表面参与免疫调节的分子。

T细胞激活的双信号：第一信号来自TCR识别MHC/抗原肽复合物，传递抗原特异性刺激信号；第二信号来自APC的共刺激分子提供，为非特异性协同刺激信号。共刺激分子包括：CD28、CTLA-4、CD80、CD86, 4-1BB和4-1BBL，CD40和CD40L，PD-1和 PD-L1等。

图片来源：Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):38.

2. 上市药物

CTLA-4和PD-1/PD-L1 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床上取得了成功，靶向 CTLA-4 的伊匹木单抗于 2011年最早上市，是全球第一个免疫检查点抑制剂，随后在 2014 年 FDA 批准 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗用于治疗晚期黑色素瘤，免疫治疗大门从此打开，免疫检查点抑制剂接连上市。

二、ICIs相关不良反应

免疫相关不良反应（irAEs）是由于免疫检查点抑制剂导致过度的免疫激活，对正常组织细胞产生破坏而带来相应的症状、体征、实验室检查异常结果。正常组织中免疫细胞活化，失去对自身抗原的免疫耐受，可出现类似自身免疫性疾病的症状。常见的 irAEs包括甲状腺功能低下、免疫性肺炎、免疫性肝损伤（IMH）、免疫性心肌损伤等。

所有级别irAEs的发生率为65%～76%，3级以上irAEs发生率为3%～5%，尽管大部分毒性为轻度且可逆，但仍存在0.3%～1.3%的严重致死性毒性，是造成肿瘤患者非预期死亡的重要原因。

图片来源：Ann Oncol. 2016;27(4):559-574

三、ICIs相关肝脏毒性（IMH）

1. 临床表现

ICIs相关肝脏毒性（ICI induced immune mediated hepatitis , IMH）主要表现为谷丙转氨酶（ALT )和／或谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。症状也可来自同时发生的其他脏器毒性，如结肠炎、甲状腺炎或肺炎等。

目前依据不良事件通用术语标准（CTCAE）对肝脏免疫相关不良事件的严重程度分为5级。

图片来源：《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2021

2. 发生率

IMH可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8~12周。接受CTLA-4抑制剂（联合或不联合PD-1抑制剂）的患者出现肝毒性的时间相对更早。IMH的发生率差异很大，从0.7％~16％不等，取决于ICIs的种类、剂量以及是否使用联合治疗。

3. 发生机制

ICIs相关的肝毒性为免疫介导，但确切的机制尚不清楚。免疫检查点分子在肿瘤组织中存在的同时，也在T淋巴细胞中表达，所以靶向这些分子的单克隆抗体可能通过对T淋巴细胞的直接作用引起自身免疫反应，从而导致损伤的发生。此外，CTLA-4和PD-1与自身的免疫耐受有关，对某些易感的人群而言，可能导致自身的免疫耐受打破，从而引发包括肝脏在内的不同器官的自身免疫性损伤。

4. 高危因素

5. 诊断

与其他药物导致的肝损伤诊断一样，其诊断策略仍为排他性。一方面，需结合患者的病史、临床表现、生化指标、影像学检查，必要时进行肝脏组织学检查，以排除引起肝损伤的其他潜在病因如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等；另一方面，应仔细了解、询问患者其他的合并用药，以排除其他药物引起肝损伤的可能。

治疗前肝脏生物化学指标检查正常的患者，治疗中出现生物化学指标异常；或与治疗前的基线相比，肝脏生物化学指标显著异常，临床上提示有明确的肝损伤或肝损伤进展证据时，均应考虑ICIs导致肝损伤的可能性。

6. 组织学特征

肝活检可以明确IMH的诊断，并评估组织损伤的严重程度。

由于发病机制的复杂性，IMH的肝组织学表现是异质性的，包括小叶性肝炎、脂肪变性以及胆管损伤等。但组织学除了在诊断和评估肝损伤的严重程度外，也可区分PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的毒性。

CTLA-4相关的肉芽肿性肝炎，由上皮样细胞组成，中央可出现有巨噬细胞环绕的脂质空泡，外围为纤维蛋白环，最外层为组织细胞，炎性细胞主要为CD8+的T细胞（左图B）。另一种是PD-1/PD-L1模式，具有较高异质性，表现为程度不等的非肉芽肿性小叶内或汇管区肝炎，肝细胞点灶状坏死，少见桥接坏死。炎性细胞由CD4+及CD8+T细胞共同构成（右图F）。

图片来源：J Hepatol. 2018;68(6):1181-1190

四、IMH的治疗

1. 治疗

IMH可通过暂停免疫治疗或加用皮质类固醇来治疗。尽管指南之间存在细微差异，但它们都采取逐渐抑制免疫的方法，包括暂停或永久停止ICIs，然后进行皮质类固醇治疗和进一步的免疫抑制等，是否重新应用ICIs取决于最初的严重程度和对后续治疗的反应。

指南建议2级IMH患者口服泼尼松，剂量为0.5~1mg/kg，3/4级患者静脉注射甲基泼尼松龙，剂量为1~2mg/kg。如患者2-3天内对皮质类固醇激素无反应，应加用麦考酚酯，如效果仍不佳，可换用低剂量他克莫司（5~7ng/dl）。新型的治疗药物包括布地奈德、抗胸腺球蛋白（ATG）和血浆置换等，可在有经验的中心谨慎使用。英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不建议考虑使用在IMH的患者中。