Cell子刊：西安交大刘恩岐团队等揭示NASH新药在非人灵长类动物中的治疗效果

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在全球的患病率正在以惊人的速度增长，患者进一步发展为肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌的风险较高。目前，NAFLD患病率占全球人口32.4%，NASH占6.5%，严重威胁着人类健康。

NAFLD/NASH发病机制复杂，现在对其认知仍然有限，也没有批准的临床治疗药物。尽管针对NASH的药物研发已经开展了几十年，但由于NASH发病机理不明、缺失适当的动物模型，使得大量的新药研发项目止步于临床开发阶段。因此。构建理想的动物模型是解决NAFLD/NASH威胁的重要挑战与关键环节。

近日，西安交通大学医学部实验动物中心刘恩岐教授联合密西根大学陈育庆教授团队、北京大学郑乐民教授团队等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates 的研究论文。

该研究报告了三肽DT-109（Gly-Gly-Leu）剂量依赖性地减弱小鼠脂肪性肝炎和纤维化。为了提高该候选药物成功转化的概率，研究团队开发了一个非人灵长类动物模型，能够在组织学和基因转录水平上模拟人类非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

应用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学相结合的多组学方法，研究团队发现DT-109不仅通过刺激脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，还通过调节微生物胆汁酸代谢，逆转肝脏脂肪变性并防止非人类灵长类动物的肝脏纤维化进展。

该研究开发并描述了一个高度可转化的NASH非人灵长类动物模型，并强调了DT-109在NASH中的治疗潜力，值得进一步进行临床评估。

在前期研究的基础上，研究团队围绕NAFLD/NASH动物模型开发和新药创制，展开深入研究。研究团队首先成功创制了非人灵长类NAFLD/NASH模型，该模型在病理、基因表达、代谢及免疫等方面都与人类NAFLD/NASH非常相似，能够很好的模拟人类疾病病理生理特征，解决了当前NASH新药研发缺失可靠动物模型的这一重要难题和挑战，对NASH新药转化具有重要的意义。

基于动物模型创制的重要突破，尤其是模型动物表现出NASH病人典型的肝脂肪变性、炎症、气球样变、纤维化等病理特征和代谢异常特征。非人灵长类NASH模型促炎和促纤维化通路激活，氨基酸代谢、脂肪酸降解等通路受到抑制，揭示了NAFLD/NASH发生发展过程中的重要基因及关键代谢分子的复杂调控网络。

在以上发现基础上，研究他的对潜在的治疗NASH的新药DT109进行了有效性测试，结果显示DT-109能够促进脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，通过肠道微生物调控胆汁酸代谢，能够逆转NASH非人类灵长类肝脏脂肪变性、抑制肝纤维化进展。这意味着DT-109作为治疗NASH的潜在候选药物，极有望造福数千万患者。

西安交通大学医学部实验动物中心屈鹏祥副教授、路易斯安那州立大学Oren Rom助理教授、首都医科大学博士生李科为论文共同第一作者；西安交通大学医学部实验动物中心刘恩岐教授、密西根大学陈育庆教授、密西根大学张继锋副教授、北京大学郑乐民教授为论文共同通讯作者；西安交通大学为论文第一作者和通讯作者单位。该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、陕西省自然科学基金等支持。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00091-8

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