专家共议改良型新药：重在“良”而非“改”，临床价值是第一

·改良型新药研发重点在临床价值，不能一味追求新规格。在相关临床研究方面，要注重提高药物有效性、改善安全性、提高依从性。

4月11日，由生物医药一站式检索平台“药融圈”主办的第四届改良型新药趋势与合作交流大会在苏州举行。多位参会专家均表示，改良型新药要发展，关键在于：显著的临床优势和未被满足的临床需求。

中国药科大学药物代谢研究中心教授杨劲在演讲时表示，大家太过于把目光集中在“改”，很多时候都是为了“改”而“改”，事实上，真正的改良型新药重在“良”。相比基础成果，改良型新药一定在临床方面具有显著的改进和优势。“不管药物形式从片剂变成了颗粒，还是给药方法从注射变成了吸入，改良型新药药代前后的比较都是研究主线之一，具有显著临床优势的改良型新药才有意义，才是对现有资源的二次开发和合理利用。”

浙江大学医学院附属第二医院临床药理中心副主任江波认为，任何药物研发都要以患者需求为先，改良型新药也不外如是。对于企业来说，利于市场的风险评估是生产某种药的起点，对于药物研发来说，填补未被满足的临床空白就是临床研究的起点。

当然，在此过程中也存在很多问题和困惑，比如，在品类繁多的药物市场，改良型新药到底处于何种地位？发挥何种作用？当前的改良型新药研发局面又是如何？

以创新剂型和给药途径为主的研发局面

2020年12月30日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》。原则指出，改良型新药在中国属于注册分类第2类，要求境内外均未上市。改良型新药是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。国家药品监督管理局（NMPA）将改良型新药划分为四个类别：2.1类“活性成分的改良”、2.2类“新剂型和新给药途径”、2.3类“新复方制剂”、2.4类“新适应证”。

首都医科大学附属北京友谊医院研究型病房主任董瑞华向澎湃科技表示，相比于创新药，改良型新药的实用性更强，且性价比也更高。创新药研发需要投入较长时间和较多精力，成本回收期也较长，所以创新药研发一方面需要实力雄厚的企业支持，另一方面需要尖端的技术发展，“但相比于创新药，改良型新药研发成本低、成功率高，且能切实满足患者需求，比如某种药新增了适应证，那就会新增一批能从中获益的患者，所以改良型新药具有重要的社会意义。”

在总体布局方面，当前的改良型新药研发以2.2类“新剂型和新给药途径”为主，即含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。据董瑞华的分享，从2016-2022年改良型新药总受理数量来看，共有233款2.2类药物被受理，约占总数的52%。

这是因为该类药物不改变原料药的药理活性，主要通过新剂型或新工艺的改进，体现产品的临床优势，具有明确的开发目标。且该类药物因活性成分未变化，一些非临床和临床数据可以与已上市剂型进行桥接，资金投入的风险较低、成本也相应较低。“总结来看，还是技术原因。”董瑞华向澎湃科技表示。

首都医科大学附属北京友谊医院研究型病房主任董瑞华做现场分享。图片来源：药融圈

以数量仅为30、约占总量7%的2.3类“新复方制剂”为例。中南大学湘雅三医院（原湖南医科大学附属第三医院）副院长袁洪在会议现场分享道，2.3类改良型新药，就是将不同的药物混合而形成的单一制剂，可提高药物疗效和药品依从性，减少不良反应和药品费用。降高血压、降高血脂、降高血糖、抗血小板的固定剂量的复方制剂是研发热点，单片复方制剂也是降压治疗的首选方案之一。

但复方制剂开发并非简单的“1+1=2”组合。首先，复方制剂在开发过程中面临药物组分选择、稳定性、释放速率等制剂工艺技术壁垒。以抗高血压复方制剂缬沙坦氨氯地平片为例，研究人员需要分别制备缬沙坦预混颗粒，和氨氯地平预混颗粒，再将两者混合制备，同时需要避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间相互影响，以保持各成分的基本药效，所需工艺条件复杂且苛刻。因此，复方制剂显著的临床疗效优势需要高技术含量的制备工艺来支撑。

此外，在选择确定复方制剂组份的基础上，更需要对杂质进行预测分析，摸索杂质研究思路和检查方法等。

袁洪在会议现场表示，中国高血压患者的治疗需要兼顾降压目标和心血管保护，理想的抗高血压药物需要满足多重条件，比如，科学的理论基础及选择性的作用机理、简单的药代动力学、持续的降压效果，和突出的安全性和耐受性（依从性）等。总体来看，只要能同时满足2-3个条件，就已经是一款优秀的降压药，但实现难度也较大。“目前我国的重大疾病新药临床研究还面临诸多制约，这需要我们不断加强学科建设，提高实验设计水平，加深数据管理、质量控制等信息化程度。”

改良型新药的临床研究

《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》里指出：“改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一……化药改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，立足于明确的临床需求，具有明确的改良方向。”

会议现场，多位专家都表示，改良型新药临床研究的重点有三个：提高有效性、改善安全性、提高依从性。

具体来说，在药物有效性方面，如果新药与被改良药品的适应证相同，临床研究则需要在通过临床药效学模型获得增效证据，如提高了靶点结合力、改善了PK性质（化合物理化性质，如水溶性较差，脂溶性），同时开展3期确证性临床试验以证实疗效的提高；若新药与老药适应证不同，对于早期剂量的探索试验可以适当简化。在安全性方面，改良型新药需要优化具有明确不良反应的API（活性药物成分）结构，或者从API结构以外的途径入手，比如，优化剂型或给药方式、优化处方工艺等。而在提高依从性方面，可以将普通剂型改为缓控释长效制剂，或为特定人群特殊制剂，比如针对精神障碍的病人、阿尔兹海默症患者、婴儿和儿童等特殊患者，可以考虑将口服的片剂或胶囊剂改剂型为更容易服用的口崩片、口溶膜或皮肤外用贴剂，以达到提高患者顺应性的目的。

对此，董瑞华认为：“面对改良型新药临床研究，我们需要明确，临床优势是改良型新药的立题之本；比较是改良型新药评价的主要方法；改良前后药代比较是研究的主线；有效性和安全性是评价的重中之重。我们需要思考，如何基于已有研究，形成合适的临床解决方案。”

对于改良型新药，专家们都认为，实用比噱头更重要。有专家在现场引用了美国药企默沙东（MSD）前任主席乔治·W·默克（George W. Merck,1894—1957）的话：“我们应当永远铭记：药品是为人类而生产，而不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。”

江波也向澎湃科技表示：“早几年都没什么人关注改良型新药，大家大多集中于创新药和仿制药，虽然目前改良型新药发展以2.2类为主，但给药方式更新后，整个剂量等都要改变，也是一种创新，我认为不管什么药都是为患者服务，只要临床有需求，任何改进都值得鼓励。”