PNAS | 吕志民团队揭示糖酵解酶调控磷脂酰胆碱代谢促进肿瘤生长的重要机制

异常的磷脂代谢是肿瘤的一个重要标志。作为磷脂代谢的产物，磷脂酰胆碱对膜结构的完整性以及脂质依赖性信号通路必不可少，是癌细胞生长所必需的重要成分。胆碱激酶（CHK）催化胆碱形成磷酸胆碱，并经过一系列酶促反应最终生成磷脂酰胆碱。CHKα在人类多种肿瘤中高表达，并与早期非小细胞肺癌，肝癌以及前列腺癌等癌症的预后密切相关。然而，肿瘤细胞中有关CHKα的调控却知之不多。有氧糖酵解（Warburg effect）是肿瘤代谢一个显著特征，表现为在氧气充足条件下肿瘤细胞倾向于利用糖酵解产生能量，为肿瘤细胞的快速生长提供能量和生物合成中间产物。烯醇化酶-1（ENO1）是糖酵解途径中的关键酶，催化2-磷酸甘油酸生成磷酸烯醇式丙酮。ENO1在多种肿瘤中高表达并促肿瘤生长。除了糖酵解，ENO1是否在其它细胞代谢过程发挥作用尚未可知。

2023年4月4日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民团队在美国科学院院刊《PNAS》上发表了题为 “The moonlighting function of glycolytic enzyme enolase-1 promotes choline phospholipid metabolism and tumor cell proliferation” 的研究论文，报道了在恶性胶质瘤细胞中，ENO1通过稳定CHK促进磷脂酰代谢和细胞生长，揭示了一种全新的磷脂代谢调控机制。

在本研究中，科研人员以恶性胶质瘤细胞为研究对象，发现ENO1可结合CHKα并提高了CHKα的蛋白稳定性。进一步的研究发现，泛素连接酶TRIM25结合并泛素化CHKα，引起CHKα蛋白酶体依赖的降解。而ENO1和TRIM25结合到CHKα的同一区域，ENO1分子中的L359和L354分别与CHKα的I199和F200氨基酸相互作用，这阻止了TRIM25与CHKα的结合，从而抑制TRIM25介导的CHKα泛素化降解，CHKα蛋白水平得以升高，最终促进了恶性胶质瘤细胞磷脂酰胆碱的生成和细胞的生长。

通过对恶性胶质瘤患者临床样本的分析发现，肿瘤细胞中ENO1与CHKα都表现为高水平表达，而且ENO1的表达水平与CHKα的呈正相关。同时，高表达的ENO1和CHKα与恶性胶质瘤患者的不良预后密切相关。该结果进一步表明了ENO1调控CHKα及其促肿瘤发展的作用。本研究发现了ENO1一种非糖酵解酶的功能，揭示了一种新的CHKα调控方式，阐明了前所未知的磷脂代谢调控的重要机制。这一发现，将糖酵解与磷脂代谢两条重要的代谢途径联系起来，不仅有助于我们进一步认识肿瘤细胞异常代谢的分子调控机制，也为今后发展肿瘤干预治疗的新策略新手段提供潜在靶点和理论依据。

来源 | 吕志民课题组

原标题：《PNAS | 吕志民团队揭示糖酵解酶调控磷脂酰胆碱代谢促进肿瘤生长的重要机制》

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