在全球快速传播的“超级真菌”耳念珠菌，为何难以被杀灭？

在全球快速传播的“超级真菌”耳念珠菌，为何难以被杀灭？

华山感染科研团队相关研究取得重大进展

为什么耳念珠菌在医院内部环境中难以被消杀和清除？为什么耳念珠菌具有非常强的传染性，其感染又难以治疗？复旦大学附属华山医院感染科双聘教授，生命科学学院教授黄广华找到了可能的答案。

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病原真菌中的“新星”：耳念珠菌

耳念珠菌是一种新发的真菌病原体，自2009年日本科学家报道第一个感染病例以来，耳念珠菌在全球快速传播，目前约50个国家已报道数万例相关感染病例，我国北京、辽宁、福建、香港和台湾等地区已累计报道60例。

耳念珠菌感染通常具有多重耐药、传播性强和血流感染病死率高等特征，被称为“超级真菌”。正因为这样，耳念珠菌相关感染已成为全球关注的焦点，2019年美国CDC在《抗生素耐药的威胁》年报中将其列为“紧迫威胁”，2022年世界卫生组织在真菌预警清单中将其列为“最高级别”。

2023年3月20日美国疾病控制和预防中心（CDC）发布：耳念珠菌在美迅速传播，目前已遍布美国一半以上的州，成为紧迫的公共卫生威胁。而且，近半数感染耳念珠菌患者会在90天内死亡。

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耳念珠菌的临床危害性

很多念珠菌物种，例如，白念珠菌和光滑念珠菌是健康人体内的共生微生物，70%以上的健康人口腔、肠道或生殖道中都有少量的念珠菌细胞，通常不对健康人造成危害。与临床上其他常见的念珠菌物种相同，耳念珠菌通常不感染免疫系统健全的人群，但对有严重基础疾病或免疫缺陷人群是一种威胁。

耳念珠菌的易感人群主要为有严重基础性疾病和免疫缺陷人群。这些人群自身免疫力差，长期服用抗生素或抗真菌药物，破坏了人体正常的微生物群落，导致耐药性微生物如耳念珠菌成为一种优势菌株，从而导致感染。

新冠病毒感染的重症患者是耳念珠菌的易感人群。因此，新冠疫情在一定程度上加速了耳念珠菌的传播。美国鉴定出的感染病例较多，这与美国的医疗水平和临床微生物的分离鉴定水平也有关系。除美国以外，其他国家耳念珠菌的传播速度也可能很快，比如印度和南非。

中国大多数耳念珠菌病例为55岁及以上的具有严重基础性疾病的患者，他们通常有慢性疾病史，如糖尿病或高血压。目前发现的易感人群大多数是长期住院或接受过抗真菌药物治疗的患者，健康人群即使携带耳念珠菌也可能没有明显的症状。

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耳念珠菌如何炼成为“超级真菌”

为什么耳念珠菌在医院内部环境中难以被消杀和清除？为什么耳念珠菌具有非常强的传染性，其感染又难以治疗？这是长期以来困扰临床医生和微生物学家的两个问题。

最近，复旦大学附属华山医院感染科双聘教授，生命科学学院教授黄广华找到了可能的答案。

黄广华教授课题组从耳念珠菌复发性感染患者体内分离得到多个菌株，并发现一种黏附性非常强的细胞新形态。这种黏附型细胞能形成超强的生物被膜结构，从而有利于耳念珠菌黏附在宿主或医疗器械的表面，而这可能就是导致反复性感染和院内传播的根本原因。

与酵母型菌株相比，这种黏附型菌株不仅在体外培养条件下形成完全不同的细胞形态和生物被膜结构，而且在新生小鼠皮肤上的定植能力也明显增强（图一和图二）。

课题组通过基因组分析发现，耳念珠菌5号染色体的亚端粒区包含一个编码粘附素的基因（ALS4）。与酵母型菌株相比，黏附型菌株中ALS4基因拷贝数扩增了10倍，并以串联重复形式排布在5号染色体上。

这种基因序列的扩增和串联排布方式导致其转录水平大幅提升，ALS4基因在黏附型细胞中表达水平是酵母型细胞中的400倍。为了验证黏附性相关基因的扩增在耳念珠菌临床菌株的普遍性，研究团队对全球1156株临床菌株的基因组数据进行分析，发现ALS4基因的序列和拷贝数在不同菌株中呈现出明显的多样性，说明耳念珠菌基因组具有很强的可塑性。

这种可塑性在包含大量黏附相关基因的端粒或近端粒区尤为明显，可能是耳念珠菌表型和环境适应性快速进化的重要驱动力。更为重要的是，这种基因的可塑性导致耳念珠菌能在单细胞的酵母型和多细胞的黏附型两种形态之间频繁转换，从而使其获得扩散性和侵染性双重功能。

图一

图一. 黏附型耳念珠菌定植于新生小鼠皮肤

图二

图二. 不同临床耳念珠菌菌株的细胞和生物被膜形态

这项研究揭示了耳念珠菌超强定植能力和环境生存能力的生物学基础，为耳念珠菌的院内传播和复发性感染提供了具有说服力的解释。

该成果最近以“Clinical isolates of Candida auris with enhanced adherence and biofilm formation due to genomic amplification of ALS4”为标题，发表在国际杂志PLoS Pathogens上。

复旦大学附属华山医院感染科双聘教授，生命科学学院教授黄广华教授为通讯作者，复旦大学青年副研究员邴健和博士生管张越为文章的共同第一作者。厦门大学附属第一医院、中国医科大学附属盛京医院和第一医院为本研究提供了重要支持。

文章链接：

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011239

IF: 7.464 Q1

原标题：《【科研进展】在全球快速传播的“超级真菌”耳念珠菌，为何难以被杀灭？》

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