【学术前沿】Cell Regen l 肺发育和再生：新近定义的细胞类型和祖细胞状态

Review | Published: 03 April 2023

肺作为呼吸系统中的重要器官，主要承担气体交换的生理功能。在呼吸过程中除了吸入氧气之外，还会吸入许多有害颗粒和微生物。如此长期暴露在外部环境中，极易造成肺部损伤，乃至引发各类呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺炎等。据统计，每年因肺疾病死亡的人数高达700万，占全球死亡人数的1/6——主要是由于肺损伤的不可逆以及无法满足的肺移植的巨大需求。此外，肺移植是一项高风险的手术，其五年存活率仅为59%。

因此，将成体肺中存在的干细胞及肺发育过程中出现的各类祖细胞应用到肺再生和损伤修复的研究上，成为了肺再生医学关注的重点内容。

近日，来自中科院广州生物医药与健康研究院的彭广敦研究员和广州实验室的崔桂忠研究员在Cell Regeneration上发表了题为“Lung development and regeneration: newly defined cell types and progenitor status”的综述文章，概述了近年来基于单细胞技术的应用，在肺再生和发育的研究中发现的新型细胞及干细胞状态。

肺在结构上可分为气道和肺泡，主要的功能细胞是上皮细胞。单细胞测序的研究结果显示，近端气道上皮主要有基底细胞、棒状细胞、纤毛细胞、杯状细胞、团细胞、神经内分泌细胞，以及肺离子细胞。而肺泡上皮细胞主要有两类：Ⅰ型肺泡上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞。

哺乳动物肺的结构和细胞组成

肺发育起始于前肠内胚层前端（anterior foregut endoderm, AFE），而后左右肺芽逐级分支形成气道树，最终在气道分支末端形成肺泡。近年来，许多研究利用单细胞测序技术绘制了许多肺发育的单细胞分子图谱。在小鼠和人的肺泡发育过程中，发现了一类双潜能祖细胞，这类细胞同时表达Ⅰ型肺泡上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞的标志基因。在肺泡的形成和功能化的过程中，结合单细胞基因组学和谱系示踪技术，绘制了小鼠肺发育的单细胞分子图谱，并找到了一类在肺泡形成早期发挥重要作用的成纤维细胞——次级嵴肌成纤维细胞（secondary crest myofibroblasts）。次级嵴肌成纤维前体细胞在空间发育上和Ⅰ型肺泡上皮前体细胞共定位，且在体外实验中，相较于其他成纤维细胞表现出更强的牵引力。

在近端气道中，研究比较广泛的干细胞是基底细胞，这类细胞可以在近端气道上皮损伤后重塑近端气道上皮，是近端气道上皮的祖细胞。在小鼠肺的非软骨气道中缺乏基底细胞，而由棒状细胞充当干细胞来进行气道上皮细胞的损伤修复，体现了物种之间的差异。此外，利用单细胞测序技术和谱系失踪技术，在气道上皮中还鉴定出了其他类型的干细胞：LNEPs（Lineage negative epithelial progenitors）, BASCs（Bronchioalveolar stem cells）, RASCs（Respiratory airway secretory cells）。它们在维持气道上皮完整以及修复再生中发挥重要的作用。

Ⅱ型肺泡上皮细胞是肺泡中的干细胞，这类细胞既可以自我更新又可以分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞。关于肺泡上皮的单细胞研究显示，在小鼠中存在一类表达活跃WNT信号的Ⅱ型肺泡上皮细胞亚群，在稳态转换过程中承担肺泡干细胞的功能。随后，在人肺泡的单细胞研究中也发现了相似Ⅱ型肺泡上皮细胞亚群的存在。

尽管单细胞技术的应用为我们认识肺发育和再生提供了一个全新的视角，但由于肺器官本身以及肺发育的时空复杂性，仍需要借助其他实验技术和方法，例如空间转录组技术、谱系示踪技术、类器官培养等来共同促进对肺发育和再生过程中细胞和分子调控水平的认知。

文：孟小高

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原标题：《【学术前沿】Cell Regen l 肺发育和再生：新近定义的细胞类型和祖细胞状态》

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