辉瑞RSV疫苗3期临床结果“令人兴奋”，可同时保护老人和婴儿

·最新结果显示，辉瑞二价呼吸道合胞病毒候选疫苗RSVpreF针对老年人，保护效力最高为85.7%；针对婴儿，其保护效力最高为81.8%。

当地时间4月5日，美国药企辉瑞（Pfizer）在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上同时发布两篇研究文章，公布其在研的二价呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗RSVpreF的临床结果。NEJM还为此配发社论文章《RSV Illness in the Young and the Old — The Beginning of the End?》。据悉，这是两个分别针对老年人和婴儿的3期临床研究，结果显示，疫苗保护效力最高可达85%以上。

辉瑞首席执行官Albert Boura在2022年11月的辉瑞公司第三季度电话财报会议上曾表示，这款疫苗的两个适应证代表着潜在的数十亿美元峰值的销售机会。

RSV即呼吸道合胞病毒，对婴幼儿、老年人这些弱势群体来说，RSV病毒的威胁可以说是致命的。它可能加重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性心力衰竭等疾病，导致住院甚至死亡，它是目前尚未获得有效疫苗和针对性治疗手段的主要传染病之一。

根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，在美国，RSV是一岁以下儿童患支气管炎的最常见原因，五岁以下儿童中每年约有58000人因此住院。据估计，RSV感染每年约造成14000名65岁以上美国人死亡。在全球范围内，RSV估计影响了6400万人，每年造成16万人死亡。“在特别糟糕的RSV季节，一些儿童医院不得不在停车场搭帐篷，以应对患者过多的问题。即便医院已经有所预备，但仍然很忙。”美国疾病控制与预防中心（CDC）在文章《For Healthcare Providers 》中写道。

据行业媒体CROSSROADS TODAY报道，研究表明，在美国，婴儿RSV治疗费用为每年7.096亿美元，即每一胎婴儿RSV治疗需要187美元的自费治疗，和227美元的公共资助。

2023年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）的疫苗顾问投票赞成批准辉瑞和英国葛兰素史克（GSK）为60岁以上的成年人提供RSV候选疫苗。美国食品药品监督管理局（FDA）预计将于5月对这两款疫苗做出决定。

辉瑞针对老年人的RSVpreF疫苗三期临床试验发表在《新英格兰医学杂志》上。图片来源：《新英格兰医学杂志》

针对老年人，RSVpreF疫苗保护效力最高为85.7%

辉瑞在《新英格兰医学杂志》上发布的文章《Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults》解释了针对老年人，RSVpreF疫苗的三期临床效果。

研究表明，截至数据截止日期（2022年7月14日），在60岁及以上人群中，针对具有两种或多种体征或症状的RSV相关下呼吸道疾病，疫苗保护效力为66.7%；对具有三种或更多体征或症状的RSV相关下呼吸道疾病，疫苗有效性为85.7%；在预防RSV相关急性呼吸道疾病方面，疫苗效力为62.1％。

该实验以1：1的比例随机分配成人（≥60岁）接受单次肌内注射，剂量为120μg或安慰剂。主要终点是疫苗对预防季节性RSV相关下呼吸道疾病（至少有两个或三个体征或症状表现）的效力。次要终点是疫苗对RSV相关急性呼吸道疾病的疗效。

共有34284名参与者接受了试验，其中，RSVpreF疫苗组有17215人，安慰剂组有17069人。在疫苗组中，共发生了11例有两个体征或症状的RSV相关下呼吸道疾病案例，而安慰剂组中有33例相关病例。研究表示，这说明疫苗效力为66.7％（96.66％置信区间（CI），28.8~85.8）；在至少有三个体征或症状的情况下，疫苗组发生了2例相关病例，而安慰组病例数为14例，这证明针对至少有三个体征或症状的RSV相关下呼吸道疾病，该疫苗效力为85.7％（96.66％CI，32.0~98.7）。

此外，在疫苗组中，RSV相关急性呼吸道疾病发生了22例，而安慰剂组中有58例，因此针对RSV相关急性呼吸道疾病，疫苗效力为62.1％（95％ CI，37.1~77.9）。

在安全性方面，疫苗组局部反应的发生率比安慰剂组更高（12%VS.7%）；系统反应的发生率相似：疫苗组为27％，安慰组为26％。接种1个月内，两组不良事件发生率相似：疫苗组为9.0％，安慰剂组为8.5％。在严重不良事发生率方面，疫苗组和安慰组数据分别为0.5％和0.4％。

研究报告里写道：“RSVpreF疫苗预防了成人（≥60岁）的RSV相关性下呼吸道疾病和RSV相关急性呼吸道疾病，且没有明显的安全问题。”

不过，研究也有局限，还没有足够多的、诸如需要住院或吸氧的严重RSV相关下呼吸道疾病病例，来充分证实疫苗的有效性。美国罗切斯特大学（University of Rochester）医学教授Ann Falsey博士认为，原因之一可能是这些试验是在新冠大流行期间进行的，当时RSV病例没有平时那么多。

此外，据行业媒体CROSSROADS TODAY报道，在30000多名参与者中，有一例吉兰-巴雷综合征和一例米勒-费舍尔综合征，这两种疾病均为神经系统罕见病，共同的临床表现之一为肌无力。在此次试验中，吉兰-巴雷综合征患者在接种疫苗一周后，身体的免疫系统开始攻击神经系统，此病例已被认定为发生严重不良反应事件。不过由于该患者曾突发心脏病，所以对于是否是接种疫苗导致了参与者患病，还未有定论。另一个米勒-费舍尔综合征患者在接种疫苗8天后患病，不过在大约一个半月后就已康复。

在美国食品药品监督管理局（FDA）的相关讨论中，药物咨询委员会（Advisory Committees，AC）主席Hana El Sahly博士表示，在此次试验中，这两个病例的发病率约为1/9000，这远高于在一般人群中的发病率。

辉瑞针对婴儿的RSVpreF疫苗三期临床试验发表在《新英格兰医学杂志》上。图片来源：《新英格兰医学杂志》

针对婴儿，RSVpreF疫苗保护效力最高为81.8%

在预防婴儿感染RSV方面，两个月前，即2023年2月，FDA授予RSVpreF优先审评资格，该疫苗可注射给怀孕妇女，使其产生主动免疫，进而预防自出生起至六个月大的婴儿感染RSV引起的下呼吸道疾病。这项生物制品许可申请（BLA）的PDUFA（《处方药使用者费用法案》）日期为2023年8月。若获批，此疫苗将会成为使用于怀孕妇女，以避免婴儿出生后感染RSV相关疾病的首款疫苗。（详见澎湃科技报道：《60年研发多次折戟，两款老年人呼吸道合胞病毒疫苗获美FDA推荐》）

4月5日，辉瑞在《新英格兰医学杂志》上发表的《Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants》一文中公布了相关3期临床试验结果。在预防婴儿出生90天内严重感染RSV相关下呼吸道疾病（例如氧气水平极低或需要呼吸机支持）方面，RSVpreF疫苗有效性为81.8%。

辉瑞公司临床研发主任Iona M. Munjal博士对此表示：“我是一名儿科医生，对我来说，82%的功效是一个非常非常了不起的成就。我们非常兴奋。”

研究团队在18个国家进行这项双盲试验。研究人员以1：1的比例，随机分配妊娠24-36周的孕妇接受单次肌内注射120μg的RSVpreF疫苗或安慰剂。试验主要的有效终点是：在婴儿出生90天、120天、150天和180天内，出现医学上需要就诊的严重RSV相关下呼吸道疾病方面，疫苗效力如何。次要终点为在相同情境下，在预防婴儿非重症RSV相关下呼吸道疾病方面，疫苗效力如何。对于疫苗有效性的主要终点，试验要求置信区间（CI）的下限（在90天时为99.5% CI，后续时间点为97.58%CI）大于20％。

最终试验结果满足了主要终点，未达到次要终点。总体而言，共有3682名产妇接种了疫苗，3676名受试者接受了安慰剂，疫苗组中接受评估的婴儿为3570名，安慰组为3558名。

研究结果显示，在出生90天内，疫苗组的6名婴儿和安慰剂组的33名婴儿发生了严重的RSV相关下呼吸道疾病，这意味着在此情境中，疫苗的有效性为81.8%（99.5%CI，40.6~96.3）；在出生180天内，疫苗组共有19例婴儿发生严重的RSV相关下呼吸道疾病，安慰组数据为62例，因此，疫苗保护效力为69.4%（97.58%CI，44.3~84.1）。在满足次要终点方面，试验结果显示，在出生90天内，疫苗组有24名婴儿患有需要医学护理的非重症RSV相关下呼吸道疾病，安慰剂组患病婴儿数量为56，此结果不符合统计学成功标准。

在不良事件方面，研究指出，“在产妇或24个月以下的婴幼儿中，未发生安全警告。”在注射疫苗1个月内，疫苗组中有13.8%的妇女和37.1%的婴儿发生了不良事件，安慰剂组中发生不良反应的孕妇和婴儿比例分别为13.1%和34.5%，即两组不良事件发生率相似。

总的来说，研究人员得出结论，在怀孕期间接种RSVpreF疫苗，可以预防婴儿患上严重的RSV相关下呼吸道疾病，且没有安全问题。“RSV是没有人知道的最严重的疾病，”Ann Falsey博士说，“去年，当有关新冠的公共卫生措施放松后，RSV感染数量激增，它开始受到很多媒体的关注，但事实上，每年RSV感染都会在65岁及以上的老年人中造成大量住院和死亡。”

参考文献：

1 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2216480

2 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213836

3 https://www.crossroadstoday.com/news/health/late-stage-rsv-vaccine-trials-show-exciting-promise-some-scientists-say/article_7386ee8a-8292-5eeb-9814-93abd2bc6e32.html

4 https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus-rsv

5 https://www.cdc.gov/rsv/clinical/index.html

6 https://www.contagionlive.com/view/pfizer-s-investigational-maternal-rsv-vaccine-reduces-illness-in-newborns