隔日禁食+阿霉素让心脏毒性更强丨Cell Press论文速递

原创 Cell Press CellPress细胞科学 

生命科学

Life science

近日，来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院心血管研究中心的Ali Javaheri团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上发表了题为“Sustained alternate-day fasting potentiates doxorubicin cardiotoxicity”的研究论文。研究结果显示持续的隔日禁食和TFEB/GDF15途径都会加重阿霉素的心脏毒性。

隔日禁食（ADF, alternate-day fasting）是间歇性禁食（Intermittent fasting, IF）的一种类型，它被很多人奉为一种有效的减肥方法，但是否真能在不影响自身健康的前提下达到减肥目的，还存在很多争议。不过，在癌症防治领域，间歇性禁食能够增强自噬通量，从而有助于癌症治疗，作为对癌症患者的潜在疗法已成为新兴的科学趋势。

阿霉素（doxorubicin, Dox）通用名称：多柔比星，它是一种广谱抗肿瘤药，被广泛应用于癌症的临床治疗，如对急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌等多种癌症都有比较好的治疗效果，但是，阿霉素具有心脏毒性，严重时可出现心力衰竭。

那么，这两种抗癌疗法能否联用？这种组合能否减轻阿霉素在治疗过程中的心脏毒性副作用呢？

近日，Ali Javaheri团队在Cell Metabolism上发表了新研究成果，他们发现持续的隔日禁食和TFEB/GDF15途径都会加重阿霉素的心脏毒性。

示例图

基于此前研究，Dox会引起小鼠和人类中的心肌质量损失骨骼肌损失，TFEB调节E3泛素连接酶肌肉特异性环指蛋白1（MuRF1），这与肌肉萎缩和阿霉素心脏毒性有关，研究团队试图进一步研究ADF和TFEB在Dox心脏毒性中的作用。

ADF被认为是一种可改善Dox对小鼠心脏毒性治疗干预措施，而通过对临床样本的探索，作者发现在阿霉素心肌病病人的心脏组织中呈现出比供体更高水平的核内TFEB含量，这与先前体内外实验表明Dox降低TFEB的结果并不一致。

为此，作者将小鼠随机分为随机喂食和ADF，并在接受Dox的同时继续其各自方案。实验结果显示，接受ADF并注射盐水的组没有出现任何显著的死亡率、体重减轻或骨骼肌减少。而随机分配到ADF-Dox组的小鼠表现出显著更高的死亡率和恶病质，超声心动提示两者联用后左心室质量指数下降，射血分数降低，组织学染色也观察到了更多的心肌纤维化和细胞凋亡以及缩小的细胞表面积。

在随后的深入研究中，作者证实了过度的TFEB会导致更高的小鼠死亡率，并且在生理和病理情况下都能导致小鼠射血分数和左心室质量降低。相反，心肌细胞特异性敲除TFEB的小鼠则可以有效地缓解阿霉素诱导的心功能紊乱以及心肌萎缩。

在多个Dox小鼠模型中，研究团队还观察到ADF、TFEB和GDF15（生长分化因子15）可以在Dox诱导的收缩功能障碍发生之前减轻左心室重量。然而，一旦出现明显的收缩功能障碍，TFEB与左心室质量的降低无关。此外，在小鼠的随机对照组中，研究团队也观察LVEF与卒中体积没有相关性，但左心室质量与卒中体积的线性相关性一致。这些发现在接受Dox治疗的儿童癌症幸存者队列中是一致的，在这些患者中，卒中体积也与左心室质量指数显著相关。

而在此前的相关研究中，在Dox环境下，持续的ADF和TFEB的潜在毒性未被认识到。基于上述研究结论，作者强调了在进行Dox化疗时调节左心室质量和恶病质的重要性，建议提高临床上对热量摄入与化疗相关恶病质和心脏毒性之间关系的警惕性。

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Sustained alternate-day fasting potentiates doxorubicin cardiotoxicity

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00042-6

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.006

1974年，我们出版了首本旗舰期刊《细胞》。如今，CellPress已发展为拥有50多本期刊的全科学领域国际前沿学术出版社。我们坚信，科学的力量将永远造福人类。

CellPress细胞出版社

阅读原文