哥伦比亚大学顾伟教授团队发现，p53的这种点突变，可同时抑制铁死亡和促肿瘤转移

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作者：Sophia

导读：众所周知，TP53（p53）是人类癌症中最常见的突变基因，p53错义突变存在于超过40%的人类肿瘤中。大多数p53突变位于DNA结合域内，包括热点突变R175H，R248W和R273H。针对突变型p53蛋白的干预一直是药物开发领域的热点，然而我们对于不同的突变型p53蛋白的生物学调控及其特异性靶向干预一直不清楚。

3月27日，美国哥伦比亚大学顾伟教授团队（苏振毅博士为第一作者）在 Nature Cancer 期刊在线发表了题为：Specific regulation of BACH1 by the hotspot mutant p53R175H reveals a distinct gain-of-function mechanism 的研究论文。研究发现，p53热点突变蛋白p53R175H可特异性与转录因子BACH1结合，发挥双重作用：一方面，解除BACH1对SLC7A11下调作用，从而抑制铁死亡，促进肿瘤生长；另一方面，通过上调促转移靶点的表达，促进BACH1依赖的肿瘤转移。

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00532-z

研究背景

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铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式（2012年被命名），是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性。铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此铁死亡成为近年来的研究热点。

p53基因是最早发现的抑癌基因，也是研究的最多最深入的抑癌基因，p53基因主要通过诱导细胞周期停滞、诱导细胞凋亡等方式抑制癌症，最近的研究表明，p53基因除了诱导细胞凋亡，还可以诱导细胞铁死亡。

尽管p53突变体的功能增益（GOF）已得到充分认可，但目前尚不清楚不同的p53突变体是否具有相同的辅助因子来诱导GOF。为了阐明p53错义突变体在体内执行其功能获得（GOF）的确切机制，研究人员使用蛋白质组学筛选来鉴定。

研究结果

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在蛋白质组学筛选中，研究人员将BACH1确定为一种细胞因子，根据其突变状态识别p53 DNA结合结构域。BACH1与p53R175H强烈相互作用，但不能在体内有效结合野生型p53或其他热点突变体进行功能调节。

值得注意的是，p53R175H通过消除BACH1介导的SLC7A11下调来增强肿瘤生长，从而抑制铁死亡;相反，p53R175H通过上调促转移靶点的表达来促进BACH1依赖性肿瘤转移。从机制上讲，p53R175H介导的BACH1功能的双向调节取决于其募集组蛋白去甲基化酶LSD2靶向启动子和差异调节转录的能力。这些数据表明，BACH1是p53R175H执行其特定GOF的独特伙伴，并表明不同的p53突变体通过不同的机制诱导其GOF。

p53R175H通过BACH1发挥抑制铁死亡、促进肿瘤转移的功能和机制

研究意义

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综上所述，该研究揭示了BACH1、LSD2是介导p53热点突变蛋白p53R175H促转移作用的关键蛋白，失活BACH1或LSD2可以有效阻断p53R175H介导的肿瘤转移。该研究首次提出并证明了不同突变型p53发挥的gain-of-function机制是可以不同的，这为针对携有不同类型p53突变的癌症患者的个体化治疗提供了可能。未来可以以BACH1或LSD2为药物靶标，设计和开发出针对p53R175H突变患者特异性的抗转移药物。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00532-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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