世界首个针对致命细菌的mRNA疫苗

日前，以色列特拉维夫大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：A single-dose F1-based mRNA-LNP vaccine provides protection against the lethal plague bacterium 的研究论文。

该论文显示：研究团队成功研发出一款针对鼠疫耶尔森菌的mRNA疫苗，该技术或将有助解决耐抗生素细菌的问题。研究在动物模型中进行，所有接种这种mRNA疫苗的动物都完全实现了免受鼠疫耶尔森菌的侵害。

关于病毒和细菌

到目前为止，mRNA被认为能够有效预防病毒感染，而对细菌无效。

病毒依赖宿主细胞繁殖，将自己的mRNA分子插入人体细胞，并以人体细胞为工厂，基于自己的遗传物质生产病毒蛋白，实现自我复制。mRNA疫苗就模拟了这一过程，科学家在实验室合成出同样的mRNA分子，将其包裹在脂质纳米颗粒中。接种疫苗后，脂质会黏附于人体细胞，细胞开始生产病毒蛋白质，免疫系统提前熟悉了这些蛋白质后，未来接触到真的病毒就可以发挥保护作用。

细菌的情况则完全不同：它们无需依赖人体细胞制造自身蛋白质，而是直接在自己的细胞内产生蛋白质。而且，由于人类和细菌的进化完全不同，即使基于相同的基因序列，细菌制造的蛋白质也可能与人类细胞的蛋白质有所差异。

“研究人员曾尝试在人体细胞中合成细菌蛋白质，但接触这些蛋白质后人体内抗体水平偏低，并且普遍缺乏保护性免疫作用。”领衔这项研究的特拉维夫大学博士埃多·科恩说。

mRNA疫苗的新研发探索

为了解决这个难题，研究团队将鼠疫耶尔森菌的F1荚膜蛋白的元和分泌信号替换为真核分泌信号，促进其在哺乳动物系统中的高效表达、易位和分泌，通过绕开了经典分泌途径，免疫系统将疫苗中的蛋白质识别为免疫原性细菌蛋白质。

同时，研究团队对其mRNA序列进行了优化，使用了高GC含量的mRNA结构，高GC含量能够增加mRNA的稳定性和蛋白表达水平。为了增强这种细菌蛋白质的稳定性，并确保它们不会在体内分解得太快，研究团队还在其序列中引入了人类抗体片段（hFc），以增加表达后蛋白的稳定性、半衰期和免疫原性。为进一步增强体液免疫反应，研究团队还在该mRNA中额外引入了两种修饰。

研究团队在小鼠上测试了这种新型mRNA疫苗，一周之内，未接种疫苗的小鼠全部死于鼠疫耶尔森菌感染，而接种了疫苗的小鼠全部存活得很好，而且，一剂疫苗在接种两周后就提供了充分的保护。只需一剂就能提供完全保护的能力，这对于预防未来可能出现的快速传播的细菌大流行至关重要。

据悉，这是世界首个针对人类致命细菌的mRNA候选疫苗。研究团队表示，这项新技术可以快速开发有效的细菌感染疾病的疫苗，考虑到全球正在出现的抗生素耐药性危机以及缺乏有效的常规疗法和候选疫苗，这项研究具有重大意义及应用前景。而且，研究团队表示，新冠mRNA疫苗之所以研发速度如此之快，得益于多年来科学家们对mRNA技术的研究。如果未来面临某种细菌大流行，这项研究成果将为快速开发细菌mRNA疫苗奠定基础。