基因组分析揭贝多芬死亡新证据：去世前几个月感染乙肝病毒

·研究人员分析了从贝多芬的几绺头发中提取并拼凑的DNA，“发现了在作曲家去世前的最后几个月感染了乙肝病毒的证据，找到了肝脏疾病的重要遗传风险因素，这些可能导致了他的死亡。”

贝多芬遗像。 约瑟夫·丹豪泽 素描 

路德维希·凡·贝多芬（Ludwig van Beethoven)，德国著名作曲家、钢琴家、指挥家，在这个世界上很可能无人不晓。

“我们的主要目标是揭示路德维希·凡·贝多芬的健康问题，其中包括他从20岁中后期逐渐丧失听力，最终导致他在1818年功能性失聪。”德国马克斯普朗克学会（Max Planck Society）进化人类学研究所的生物学家Johannes Krause表示。

他的团队联合英国剑桥大学生物学家Tristan Begg，于3月23日，在细胞出版社（Cell Press）旗下期刊《当代生物学》（Current Biology）发表报告《Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven》说，他们分析了从贝多芬的几绺头发中提取并拼凑的DNA，“发现了在作曲家去世前的最后几个月感染了乙肝病毒的证据，找到了肝脏疾病的重要遗传风险因素，这些可能导致了他的死亡。”

报告中写道：“1802年，路德维希·凡·贝多芬让他的兄弟们告诉他的医生Johann Adam Schmidt，在他死后向世界公开他逐渐丧失听力的事实，这样‘至少在我死后世界会尽可能地与我和解。’”现在，两个世纪过去了，谜底似乎正被揭开。

研究人员从不同来源获取了八根贝多芬的头发，并为他们取了名字。在样本真实性上，其中五根头发样本“几乎肯定是真实的”，它们来自一个具有贝多芬祖先DNA、且DNA损伤模式也与贝多芬一致的欧洲男性，其中两缕头发（Stumpff/Halm-Thayer）有着完整的保管链，尤其是Stumpff，被认为是保存最完好的样本。

样本中，最著名的一缕头发——Hiller，据说是当时年仅15岁的音乐家费迪南德·希勒从刚去世的作曲家的头上剪下来的。先前对Hiller的分析支持贝多芬患有铅中毒的观点，铅中毒可能导致他的健康问题，包括他的听力损失。研究发起者之一威廉·梅雷迪思说：“现在我们知道Hiller属于一位女性，而不是贝多芬，以前仅基于这个头发样本的分析都不适用于贝多芬。”

另一个样本——Cramolini-Brown起源于一个欧洲血统的男性，但由于此样本与之前的5个匹配样本不同，而且无法确认其2021年之前的来源，因此得出结论：它几乎肯定是不真实的。还有一个样本Kessler，因为没有足够的DNA保存，无法用于性染色体核型或祖先的确定，所以“我们无法评估其真实性”。

“基于这些遗传数据，并根据它们已知的种源历史，我们得出结论：Muller，Bermann，Halm-Thayer，Moscheles，和 Stumpff 几乎肯定是真实的，而Cramolini-Brown几乎肯定是不真实的，Hiller绝对是不真实的，Kessler的真实性无法确定。”

在拿到头发的基础上，研究团队对贝多芬的基因组进行了测序，且基因组覆盖率达到24倍。根据测序结果，贝多芬患有的肝病具有遗传易感性，至少在他死前的几个月就感染了乙肝。遗传倾向加之他较大的饮酒量，这为贝多芬患有严重肝病找到了合理解释，且肝病最终导致了他的死亡。不过，有关贝多芬的听力障碍或胃肠道问题，科学家还未找到相关的基因解释。

此外，研究人员还发现，贝多芬的Y染色体与姓氏相同的五个现代亲戚中的任何一个都不匹配，而根据家谱记录，他们与贝多芬的父系都拥有着同一个祖先。这一发现指向了贝多芬父系那一方存在着非婚生子事件（EPP）。

“从真实性和遗传学证据看，五个匹配的头发样本都没问题，且Y染色体在贝多芬和五个活着的父系后代中也具有连续性，因此我们得出结论，最合理的解释是，在凡·贝多芬家族中至少发生了一个非婚生子事件。”研究团队表示。

论文作者之一的Tristan Begg说：“这一发现表明在1572年贝多芬的父系Aert van Beethoven在比利时出生，和1770年路德维希·凡·贝多芬在德国出生之间存在着一个婚外亲子关系。”

Tristan Begg说，从贝多芬头发中提取的DNA，与现在生活在德国北莱茵-威斯特法伦州的人最相似，这也与贝多芬已知的德国血统一致。随着时间的推移，未来对贝多芬样本的研究可能有助于弄清他何时感染了乙肝。同时，对他近亲的更多研究也有助于弄清贝多芬与其家族后裔的生物学关系。

“经过鉴定的贝多芬头发基因组序列数据提供了贝多芬研究的新一手资料，且揭示了与贝多芬的健康和家族谱系相关的几项重要发现，包括明显的遗传性肝病风险、EPP事件。未来，团队希望通过测试更多头发样本，来扩大样本量，以便进行感染、信息生物标志物和疾病环境因素等相关测试。同时，随着风险分层生物信息学方法的进一步发展，和医学遗传研究的不断进展，我们将更精确地评估贝多芬基因的疾病风险和其他的基因推断。”报告写道。