​Diabetes：魏蕊/洪天配研究团队发现胰岛β细胞再生新机制

*仅供医学专业人士阅读参考

β细胞再生治疗策略，又添新视角！

作者｜魏天娇、崔肖娜

2023年2月24日，内分泌代谢专业顶级期刊、美国糖尿病学会官方期刊《Diabetes》在线发表北京大学第三医院（北医三院）内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队关于胰岛β细胞再生机制研究最新成果。

论文题目为：胰高糖素作用于GLP-1受体参与调控胰高糖素受体阻滞诱导的糖尿病小鼠β细胞再生（Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice）。北医三院是本文的第一和通讯作者单位，内分泌科博士生魏天娇和博士后崔肖娜为共同第一作者，魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。

全文链接：https://diabetesjournals.org/diabetes/article/doi/10.2337/db22-0784/

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糖尿病是危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。功能性胰岛β细胞不足是糖尿病发生和发展的核心病理生理环节。恢复功能性β细胞总量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略，β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。

魏蕊研究员/洪天配教授团队于2019年在《Cell》子刊《iScience》首次报道了胰高糖素受体（GCGR）单克隆抗体（mAb）阻滞胰高糖素信号在β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中可诱导胰岛α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生[1]。该研究结论被2021年发表于《PNAS》的研究结果[2]和2022年发表于《Cell Reports》的研究结果[3]所验证。

2022年，本文作者又在《iScience》[4]、《Diabetologia》（欧洲糖尿病学会官方期刊）[5]和《American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism》（美国生理学会官方期刊）[6]连续发表文章报道了GCGR mAb在β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中也可促进β细胞再生，并揭示了再生β细胞的来源。然而，阻滞胰高糖素—GCGR信号导致β细胞再生的机制尚未完全阐明。

临床试验[7]和动物研究[8]显示，阻滞GCGR信号不仅可导致高胰高糖素血症（一种曾被认为是GCGR阻滞的副作用），还可升高循环中胰高糖素样肽-1（GLP-1）水平。近期已有研究表明，与GLP-1一样，胰高糖素也可激活GLP-1受体（GLP-1R）[9]。因此，本研究旨在明确GCGR阻滞是否通过胰高糖素和（或）GLP-1激活GLP-1R，进而促进胰岛β细胞再生。

首先，在1型和2型糖尿病小鼠中证实，GCGR mAb可上调循环和胰腺组织中胰高糖素和GLP-1含量，并且促进β细胞再生。

其次，利用GLP-1R拮抗剂exendin 9-39、全身性和胰腺特异性Glp1r敲除等方法阻滞GLP-1R信号后证实，全身和胰腺GLP-1R信号可介导GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠β细胞再生（包括β细胞增殖、胰岛α细胞向β细胞转分化及β细胞新生三种再生途径）。

随后，应用特异性胰高糖素中和抗体阻止胰高糖素与GLP-1R结合发现，胰高糖素—GLP-1R信号介导GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠β细胞再生。

此外，分离正常小鼠和db/db小鼠原代胰岛进行体外干预实验发现，GCGR mAb可激活胰高糖素—GLP-1R信号，后者可参与调控GCGR mAb所致的β细胞功能和表型改善。

本研究阐明了GCGR阻滞促进胰岛β细胞再生的新机制，揭示了胰岛α细胞与β细胞之间对话在调控β细胞数量和功能中的重要作用，为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供新的视角。

胰岛α细胞与β细胞间对话在GCGR阻滞所致的β细胞再生中发挥调控作用模式图

美国糖尿病学会（ADA）是糖尿病领域最重要的国际学术组织之一，作为ADA官方期刊，Diabetes是历史最悠久、影响力最高的糖尿病专业期刊。本文得到国家自然科学基金等课题经费的支持。

魏蕊研究员/洪天配教授研究团队长期致力于胰岛再生和胰岛β细胞功能调控研究。近3年来，在Diabetologia（IF=10.460，封面文章）、Diabetes（IF=9.337）、Metabolism（IF=13.934）、Lancet子刊EBioMedicine（IF=11.205，配发同期述评）、Cell子刊iScience（IF=6.107）等SCI期刊发表相关论著10余篇。

魏蕊研究员和洪天配教授两人均长年招聘博士后，欢迎青年俊才加盟。联系方式：weirui@bjmu.edu.cn或tpho66@bjmu.edu.cn

作者简介

魏蕊

北医三院内分泌科研究员、博士生导师、学术带头人后备人选。

担任中华医学会内分泌学分会青年委员会委员

中国生物物理学会代谢生物学分会青年理事

北京医学会糖尿病学分会青年委员会委员等

主要研究方向：胰岛再生及糖尿病治疗新靶点。负责国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题、北京市自然科学基金共9项，其他基金项目10项。以第一或通讯作者发表学术论文49篇，其中在Diabetologia、Diabetes、Metabolism、EBioMedicine、Trends in Endocrinology and Metabolism等SCI期刊发表论文29篇。获国家发明专利授权2项。荣获北京市科学技术奖、中国胰岛素分泌研究新星奖等奖励。

作者简介

洪天配

北医三院内分泌科主任、二级教授、主任医师、博士生导师。

中华医学会内分泌学分会副主任委员

中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长

北京医学会糖尿病学分会（第7届）主任委员

北京医学会内分泌学分会（第7届）主任委员等

中华糖尿病杂志、中华内分泌代谢杂志等6个期刊的副总编

牵头制订中华人民共和国卫生行业标准《糖尿病筛查和诊断》。主要研究方向是糖尿病基础与临床研究、干细胞分化研究等。先后负责过国家级和省部级科研课题20余项，包括国家自然科学基金9项（面上项目7项、重点项目1项、重大研究计划1项）、国家重点研发计划项目1项等。中文核心期刊发表论文400余篇，JAMA等著名期刊发表SCI论文90余篇。获得2018年国之名医-卓越建树奖、2016年北京市科技奖等奖励。

参考文献：

[1] Wei R, Gu L, Yang J, et al. Antagonistic glucagon receptor antibody promotes α-cell proliferation and increases β-cell mass in diabetic mice. iScience. 2019;16:326-339. https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.030

[2] Wang MY, Dean ED, Quittner-Strom E, et al. Glucagon blockade restores functional β-cell mass in type 1 diabetic mice and enhances function of human islets. Proc Natl Acad Sci U S A.

2021;118(9): e2022142118. https://doi.org/10.1073/pnas.2022142118

[3] Xi Y, Song B, Ngan I, et al. Glucagon-receptor-antagonism-mediated β-cell regeneration as an effective anti-diabetic therapy. Cell Rep, 2022;39(9):110872. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110872

[4] Cui X. Pro-α-cell-derived β-cells contribute to β-cell neogenesis induced by antagonistic glucagon receptor antibody in type 2 diabetic mice. iScience. 2022; 25(7):104567. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104567

[5] Cui X, Feng J, Wei T, et al. Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes. Diabetologia. 2023; 66(3):535-550. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05822-2

[6] Wang K, Cui X, Li F, et al. Glucagon receptor blockage inhibits β-cell dedifferentiation through FoxO1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2023;324(1):E97-E113. http://doi.org/10.1152/ajpendo.00101.2022

[7] Kostic A, King TA, Yang F, et al. A first-in-human pharmacodynamic and pharmacokinetic study of a fully human anti-glucagon receptor monoclonal antibody in normal healthy volunteers. Diabetes, Obes Metab. 2018;20(2):283-291. https://doi.org/10.1111/dom.13075

[8] Lang S, Yang J, Yang K, et al. Glucagon receptor antagonist upregulates circulating GLP-1 level by promoting intestinal L-cell proliferation and GLP-1 production in type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8: e001025. https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2019-001025

[9] Svendsen B, Larsen O, Gabe MBN, et al. Insulin secretion depends on intra-islet glucagon signaling. Cell Rep. 2018;25(5):1127-1134. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.018

责任编辑｜肖潇

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原标题：《​Diabetes：魏蕊/洪天配研究团队发现胰岛β细胞再生新机制》

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