华山科研 | 血液、脑脊液和分子影像可精准预测基于金标准诊断的阿尔茨海默病

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近日，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰临床研究团队联合青岛市立医院谭兰临床研究团队开展的一项研究，揭示了不同临床阶段血液、脑脊液和分子影像生物标志物对预测基于金标准尸检病理诊断的阿尔茨海默病（AD）的临床价值。

该研究基于具有生前生物标志物和死后尸检病理的大型队列发现，血浆、脑脊液和分子影像标志物都能准确预测基于金标准尸检病理诊断的阿尔茨海默病，其中，PET分子影像生物标志物β淀粉样（Aβ）蛋白和脑脊液（CSF）生物标志物p-tau181/Aβ42在临床各个阶段预测准确性都很高，而CSF Aβ42在临床前期准确性较高，CSF p-tau181、CSF t-tau及血浆p-tau181仅在临床后期显示较高的预测准确性，此研究成果为不同临床阶段使用生物标志物诊断阿尔茨海默病提供可选择的最佳方案，以Differences between ante mortem Alzheimer’s disease biomarkers in predicting neuropathology at autopsy（《生前阿尔茨海默病生物标志物在预测尸检神经病理时的差异》）为题发表于国际阿尔茨海默病协会官方杂志Alzheimer’s & Dementia（《阿尔兹海默症协会杂志》，IF:17）。

图. 阿尔茨海默病血浆、

脑脊液和分子影像生物标志物的不同特点

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，它的主要病理特征是Aβ沉积和磷酸化tau聚集，而这种病理特征也是诊断阿尔茨海默病的金标准。虽然目前在研究中可用于诊断的生物标志物越来越多，但是关于这些生物标志物诊断准确性的研究大部分都是基于临床诊断来开展的，而由于阿尔茨海默病临床的异质性非常大，基于临床症状诊断的准确仅有70%-80%，由此得来的预测结果相较于金标准尸检病理可能有明显差异。此外，阿尔茨海默病的病理早在痴呆症状开始前10～20年就已经出现，并且随着疾病进程不断变化，因此，这些生物标志物在不同的临床阶段中的预测性能可能不同。那么，目前临床及研究中常用的血浆、脑脊液和分子影像生物标志物在不同的临床阶段预测阿尔茨海默病的准确性究竟如何就成为重要的课题。

针对这一现状，研究团队利用阿尔茨海默病神经影像学计划队列，纳入了100名平均死亡年龄在82.6岁的受试者，这些受试者具有三种类型的生物标志物，并且他们在生前评估了临床诊断，以及在死后经过专业人士评估了大脑尸检病理。研究团队使用生前临床诊断和死后病理诊断构建了阿尔茨海默病病理谱系，探讨了这三类标志物在谱系变化的情况，并深入研究了这些生物标志物预测基于尸检病理诊断的准确性。此外，研究还评估了生物标志物与尸检病理严重程度之间的关系。

研究发现：

1、Aβ-PET分子影像生物标志物水平随着阿尔茨海默病尸检病理的变化而变化，并且它不论是在临床前期还是临床后期预测尸检病理的准确性都很高。另外，Aβ-PET水平的升高显著增加AD病理风险；

2、脑脊液生物标志物水平也随着阿尔茨海默病尸检病理的进展变化而变化。其中，脑脊液p-tau181/Aβ42生物标志物在临床前期和后期预测尸检阿尔茨海默病病理的准确性都仅次于分子影像生物标志物，而CSF Aβ42只在临床前期表现出较高的诊断性能，CSF p-tau181和CSF t-tau则在临床后期表现出较高的诊断性能。此外，它们水平的升高（或降低）也会增加AD病理风险；

3、血浆p-tau181生物标志物作为目前最吸引人的生物标志物，也能准确预测尸检AD病理，但只在临床后期表现出较高的诊断性能。以上结果显示，血浆、脑脊液和分子影像生物标志物均可用来精准诊断阿尔茨海默病，但在不同的临床阶段预测的能力有显著不同。值得注意的是，当添加APOE基因型作为预测因子时，这些生物标志物的诊断效能不管是在临床前期还是临床后期都得到了显著提升。

郁金泰介绍，目前在临床上诊断阿尔茨海默病仍十分困难，特别是临床早期阶段。随着全世界研究者的共同努力，目前在研究中可用于诊断的生物标志物越来越多，但是这些研究并没有基于金标准尸检病理检测生物标志物的准确性。本项目研究以尸检病理作为预测指标，明确了不同临床阶段的血浆、脑脊液和分子影像生物标志物用于诊断阿尔茨海默病的准确性，并且为不同临床阶段使用生物标志物诊断提供可选择的最佳方案。

郁金泰教授团队

参考文献

[1] Wang, Z-B, Tan, L, Wang, H-F, et al. Differences between ante mortem Alzheimer's disease biomarkers in predicting neuropathology at autopsy. Alzheimer's Dement. 2023; 1- 12. https://doi.org/10.1002/alz.12997

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原标题：《华山科研 | 血液、脑脊液和分子影像可精准预测基于金标准诊断的阿尔茨海默病》

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