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戴海斌教授谈：从分子结构创新看强效降压ARB美阿沙坦钾的独特之处

2023-03-10 14:51

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

*仅供医学专业人士阅读参考

从分子结构方面，美阿沙坦钾对比过往ARB具有多种优势。

自1986年首个血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物氯沙坦上市以来[1]，ARB类药物至今已有近40年的临床应用经验。然而自1995年奥美沙坦研发成功后（2002年上市），新型ARB类药物的研发陷入停滞，直到2011年美阿沙坦钾成功上市[2]。临床研究显示，美阿沙坦钾的降压作用强于现有其它ARB类药物[2]。具体分析原因，需要从美阿沙坦钾的分子结构入手，来探究美阿沙坦钾成为最强降压ARB的药理学机制。

一、ARB的发展历程

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）过度激活是引发高血压的重要原因之一[3]。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官[3]。

针对这一环节，1970年代武田的科学家提出了一系列苄基咪唑类化合物，用于抑制AngⅡ与AT1受体的结合[1]。而后，杜邦的科学家将其中一种化合物经过优化，形成首个ARB类药物氯沙坦，并于1986年上市[1]。随后相继又有6种ARB类药物被研发。但进入1990年代后ARB类药物长时间缺乏新型药物。直到2011年，美阿沙坦钾作为第8个ARB类药物成功获得美国FDA批准上市[1]。

图1. ARB类药物开发及上市历程

二、美阿沙坦钾独特分子结构，使其具有更高的AT1受体结合力

在美阿沙坦钾上市之前，临床研究显示各ARB类药物的降压效果相似，且相比其它种类降压药其降压幅度不尽如人意，许多接受ARB治疗的患者并未达到降压目标[1]。美阿沙坦钾的上市为患者提供了更强降压效果的ARB。之所以能达到这种效果，与美阿沙坦钾独特的分子结构息息相关。

美阿沙坦钾在分子结构层面没有沿用传统的四唑环结构，而是另辟蹊径采用了噁二唑环结构[4]。该结构使其在与AT1受体结合力方面具有两层优势：

1. 美阿沙坦钾的活性产物具有4个与AT1受体结合的结合位点[5]。相比之下，氯沙坦仅有2个结合位点，缬沙坦有3个结合位点[6]。

2. 噁二唑环的结合氢键键长较四唑环更短，因此相较于同为具有4个结合位点的坎地沙坦，阿齐沙坦（美阿沙坦钾片的母体化合物）与AT1受体的结合力更强[7]。

图2. 美阿沙坦钾与其他ARB相比不同的噁二唑环结构

美阿沙坦钾更强的AT1结合作用得到了体外研究的证实：一项使用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达AT1受体，并与不同ARB相结合，考察对其洗脱/不洗脱时，ARB对于AT1受体的抑制率，从而反映该ARB与AT1受体的结合力。结果显示，药物洗脱240 min后，美阿沙坦钾对AT1受体的阻断作用仅降低25%，而奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦的AT1受体阻滞作用分别下降了46%、70%和99%[8]。

图3. 不同ARB与AT1受体结合力的体外实验结果

该体外实验结果显示，噁二唑环的引入使美阿沙坦钾具有更强的AT1受体结合能力，因此在机制上解释了美阿沙坦钾较其他ARB具有更强降压作用的原因。

上述研究体现了美阿沙坦钾活性物质优秀的降压机制。而美阿沙坦钾则通对阿齐沙坦进行了酯化。酯化反应将活性物质转化为前药是常见的增强药物临床效果的方法。例如有些药物无法通过口服给药无法充分显示活性，而合理酯化后能够改善活性。酯化反应还能够使一些药物具有持续活性。体外研究显示[9]，对阿齐沙坦进行酯化获得的美阿沙坦钾能够改善药物的细胞通透性，从而使美阿沙坦钾比阿齐沙坦吸收更稳定。

除此之外，药物储存时的稳定性也是确保药物疗效的重要因素。美阿沙坦钾在中性pH值时不稳定。通过在美阿沙坦钾中添加固体pH控制剂的方式，将美阿沙坦钾维持于稳定的pH环境中，从而保证的药物的稳定性，避免在储存过程中发生分解，进一步保证了药物的疗效。

三、美阿沙坦钾具有反向激动作用，器官保护作用更强

AT1受体除了与AngⅡ结合后产生活性作用外，机械性牵张也可能导致其激活，此时并无激动剂与之结合，而这种激活作用同样可能导致心肌肥大等靶器官损伤[10]。美阿沙坦钾具有反向激活作用，不仅能够抑制AngⅡ结合AT1受体产生的缩血管作用，同时能抑制机械性牵张对于AT1受体的激活。体外研究显示，相较于坎地沙坦，美阿沙坦钾的活性产物阿齐沙坦具有更强的反向激动作用，预示其具有更强的器官保护作用[7]。

四、美阿沙坦钾不良反应与安慰剂相似，且无亚硝酸胺杂质和叠氮化合物的风险

安全性方面，与美阿沙坦钾治疗相关的不良反应大多为轻度或中度，总体发生率与安慰剂相似[13]。一项德国进行的纳入近4000例高血压患者的观察性研究EARLY研究显示，美阿沙坦钾与其他血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）的不良反应无显著性差异，治疗1年后美阿沙坦钾组不良事件发生率仅为7.1%。且糖化血红蛋白、肌酐等指标两组均无显著性差异。与此同时，美阿沙坦钾组的降压效果更好，这显示在安全性近似的情况下，美阿沙坦钾能够提供更好的降压效果[14]。

联合用药方面，与钙离子通道阻滞剂（如氨氯地平）联用时，也有可能出现额外的血压降低，外周水肿的频率由偶见增加至常见，但低于氨氯地平单独给药时的频率；与氯噻酮联合给药时，血肌酐水平升高和低血压的频率由偶见增加至常见[13]。

一项研究显示，比较美阿沙坦钾/氯噻酮组合和奥美沙坦/氢氯噻嗪组合，结果显示，在严重的不良事件方面，美阿沙坦钾/氯噻嗪组和和奥美沙坦/氢氯噻嗪组合在剂量匹配时安全性基本相当，而40mg美阿沙坦钾/25mg氯噻酮组合的降压作用优于40mg奥美沙坦/25mg氢氯噻嗪组合。整体而言，美阿沙坦钾在疗效更优的情况下，安全性良好。值得一提的是，美阿沙坦钾经由肝肾双通道排泄，不易发生药物蓄积。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药品说明书中指出轻中度肝肾功能损害的患者使用美阿沙坦钾无需调整剂量[17]。除此之外，美阿沙坦钾舍弃了四唑环结构使其在合成过程中不具有出现亚硝酸胺杂质和叠氮化合物的风险，而这两种杂质正是部分ARB深陷潜在诱发癌症的原因[11,12]。美阿沙坦钾独特的分子结构规避了诱发癌症的风险，提高了安全性，适用于高血压患者的长期血压控制。

小结

美阿沙坦钾作为新一代ARB，独辟蹊径地采用了噁二唑环结构，从而更具AT1受体亲和力，产生更强的降压效果，使美阿沙坦钾成为最强降压ARB。而美阿沙坦钾合成过程中具有专利的酯化技术与pH调节技术则改善了前体药的不足。其更强的反向激动作用使其具有潜在更强的器官保护作用，且噁二唑环结构规避了诱发癌症的风险。因此，从分子结构方面，美阿沙坦钾对比过往ARB具有多种优势。随着美阿沙坦钾在国内进入最新医保目录，相信会为国内高血压临床治疗引领新的浪潮。