我的科学观｜邵志敏：乳腺癌分型治疗连续历史性突破的启示

·科技创新成果要能回到临床，造福患者。在集“培育高端科技人才、孵化创新科技成果、研究成果转化应用”的一体化创新平台上，临床与科研实现优势互补，打通了产学研的融合创新和科技发展。

邵志敏医生在手术中。图片来源：复旦大学附属肿瘤医院

我是一名从事乳腺癌诊治37年的外科医生，见证了乳腺癌从患者“谈癌色变”，到如今逐渐变成一种“慢性病”。看到患者疗效的显著提升，我很欣慰，这是几代从事乳腺癌临床研究工作者为之奋斗数十年所取得的成绩，来之不易。

近20年，乳腺癌患者死亡率下降30%~50%，复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌患者5年生存率达93.6%。相较于其他肿瘤，乳腺癌的疗效已经很好了，但我看来远没有达到我的预期，特别是被患者称为“最毒乳腺癌”三阴性乳腺癌的疗效还有提升空间，患者亟需新的疗法延长生存期。如何提升疗效，攻克这一顽固“堡垒”？这是一个科学问题，需要我们用创新研究去回答它。

锁定这一目标，我们用了整整十年时间去破题和解题。

要想提升三阴性乳腺癌疗效，首先得对这个分型的乳腺癌重新认识。临床中，我发现有的三阴性乳腺癌患者术后1~2年很短的时间就发生复发或远处转移；另一些患者则过了术后5年后，疾病也没有任何进展。同为三阴性乳腺癌，预后差别却很大，这也是我们学界所说的肿瘤异质性。这就给我和团队一个启示，三阴性乳腺癌精准分类是后续精准治疗的重要前提和基础。

随着生物信息学等科技新技术的迅猛发展，我和团队从蛋白、代谢、免疫、微生物等多个角度，深度解析三阴性乳腺癌的分型分类，并绘制出全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱，向全球发布三阴性乳腺癌“复旦分型”：揭示了三阴性乳腺癌的分子生物学本质和中国人群特有的分子生物学特征，提出三阴性乳腺癌的“复旦分型”和各亚型内部潜在的治疗靶点。

三阴性乳腺癌“复旦分型”在顶尖学术期刊发出“中国声音”之后，引起全球乳腺癌学界广泛关注。

我没有因此而止步。我始终有一个观点：科技创新成果要能回到临床，造福我们患者。

基于前期“复旦分型”和潜在治疗靶点的挖掘，我立马开始推进FUTURE系列精准治疗临床试验工作。令我开心的是：团队成功将多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者的客观缓解率从10%提高到29%，改变过去三阴性乳腺癌无有效治疗靶点的历史。并在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的平台上，加快研究成果在全面推广应用，改变全国逾30万三阴性乳腺癌患者的“命运”。

看到成果的同时，我也意识到部分三阴性乳腺癌中的LAR分子亚型患者，对现有的精准治疗策略不太敏感，仍是三阴性乳腺癌中亟需解决的一个难题。为此，新的一项以解决患者疗效为着力的研究正式开启，我和研究人员通过多组学分析和实验均证实，LAR亚型是三阴性乳腺癌中“铁死亡”活跃性最高的亚型，接着利用小鼠模型、类器官模型和回顾性临床试验数据，研究发现GPX4抑制剂不仅能促进“铁死亡”抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境。GPX4抑制剂与免疫治疗联用，可进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗的疗效显著高于单药治疗，解决了约占三阴性乳腺癌患者40%患者的难题，疗效显著提升。

三阴性乳腺癌的系列研究成果是我们团队“十年磨一剑”最重磅的创新成果。一路走来，我们通过群体标本、病例数据，用分子生物学的理论和技术，揭开三阴性乳腺癌内在本质和“神秘面纱”。

我想，既然通过分型研究，我们能在最难治的三阴性乳腺癌研究中获得突破，是否能用同样的方法对Luminal乳腺癌也实现精准分类、分类而治呢？

目前，此项研究成果已完成投稿，现在已进入外审阶段，相应的临床布局、临床实验，也都在稳步进行中。我觉得我们在乳腺癌研究方面，不仅有关于三阴性的系列成果，现在更大的收获可能会在Luminal乳腺癌分型中，近两三年里应该也会有很大的历史性突破。

待Luminal乳腺癌分型模型正式发布后，对于哪些患者需要做内分泌治疗，内分泌治疗到底5年还是10年等一系列科学问题，都会随着我们系列研究成果的发布得以一一解答。

我所带领的复旦大学乳腺癌研究所经过数十年发展，已建成一个集“培育高端科技人才、孵化创新科技成果、研究成果转化应用”的一体化创新平台。

在这一平台上，临床医生与基础科研人员已形成良好的创新工作机制。临床医生将诊治患者中看到的、发现的诊治难题告诉研究人员，而研究人员则用新的科学理论和技术方法找到解决问题的“金钥匙”，最后将研究成果反哺临床，或通过产业化的专利转化，造福更多患者。

我认为，这一稳定、成熟且运行高效的工作机制，实现临床与科研的优势互补，有利于尽早实现乳腺癌领域关键核心难题的突破，更重要的是打通了产学研的融合创新和科技发展。

举个例子，三阴性乳腺癌“复旦分型”方案作为一个基础研究成果，经临床验证有效后，“一组用于三阴性乳腺癌免疫组化分型的基因及应用”专利在2023年2月，以3100万元人民币的价格成功转让。这意味着世界瞩目的三阴性乳腺癌“复旦分型”将实现知识产权的商业化运作，进而让该研究成果向“全面产业化、惠及全球三阴性乳腺癌患者”的目标迈进了一大步。

同期，另一项“乳腺癌多基因检测技术”专利也成功完成成果转化，这也是中国首个自主研发且实现成果转化的基于乳腺癌的多基因检测技术。

此外，近几年，我们在国际顶级学术期刊影响因子20分以上的文章每年有3篇左右的高产出，影响因子10分以上的文章也是层出不穷。这些高质量产出的背后，正是我们这些年基于搭建创新平台，科学规划、精准布局、稳步推进的一个缩影。

在这一创新平台，我们青年高端人才也呈现出蓬勃的发展态势。多位从事基础和临床研究的研究人员和医生在ASCO（美国临床肿瘤学会）等国际顶尖学术大会做主旨发言，我个人是全球最大的美国圣安东尼奥（San Antonio）乳腺癌大会的Scientific Board Member（科学委员会委员），这代表了我所带领的团队已经成为学界最具影响力的一个学科品牌，这份成绩属于我们整个团队和医院，更离不开沈镇宙教授及医院领导给予我们学科发展的支持和帮助。

在我们科研团队中，我倡导包容、合作、多元的研究氛围，鼓励学生发散性思维，视野不拘泥于乳腺癌这一单一领域，鼓励他们跨学科合作。

其中有一个故事可以分享，我们研究团队的一个博士生，他的女朋友是复旦大学上海医学院著名病毒学家闻玉梅院士团队从事细菌研究的研究生。一次闲聊中，他们俩想到了一个idea：三阴性乳腺癌患者的菌群是怎么样的？菌群情况和生存预后有没有关系？菌群情况和治疗耐药有无关联？出于这一大胆的研究假设，我的这位博士生在我们研究所庞大的三阴性数据库中，通过基因图谱的分析，测算出患者的菌群情况，并和女友的合作研究后证实：在三阴性乳腺癌病例中，肠道菌群严重影响了乳腺癌患者的免疫治疗。于是，团队通过有针对性的免疫治疗，找到了改变这一情况的策略。

我曾在美国科研机构工作十余年，现在我可以很自豪地说，我所带领的乳腺癌临床研究团队，从实验室基础设施建设、研究能力和水平、科技人才的集聚、高质量研究成果的产出等多个方面，已经齐肩先进发达国家水平。

 目前，我们已形成系统性、前瞻性的课题集群和连续性高质量成果产出的创新工作机制。临床医生的科技创新着眼点不能只局限于发几篇高质量论文，而应聚焦临床问题，用最新的科学方法，创新的思路和研究设计，破解临床难题，并返回临床验证其有效性，形成新的治疗策略和方案，让肿瘤患者从中获得生存获益，进而改变中国乃至世界的肿瘤诊治指南，以科技创新引领乳腺癌临床研究高质量发展。

（作者邵志敏，系主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任、大外科主任；复旦大学乳腺癌研究所所长）