60年研发多次折戟，两款老年人呼吸道合胞病毒疫苗获美FDA推荐

·首款针对60岁以上老年人的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗或将上市，但FDA仍强调，疫苗安全性还需再验证，可能出现与疫苗有关的神经系统疾病。

RSV疫苗的研发不易，过去60多年间，辉瑞、美国Novavax等药企都曾在这一领域折戟。

RSV疫苗市场，两家生物医药企业巨头正面交锋。

美国当地时间3月1日，生物医药行业媒体Fierce Biotech报道称，英国药企葛兰素史克（GSK.US）针对60岁及以上成年人的呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗RSVPreF3 OA，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）疫苗与相关生物制品产品咨询委员会（VRBPAC）的推荐。

随后，GSK官方表示，此次投票一致认为相关数据能够支持疫苗的有效性，并以10比2的票数通过了对该疫苗安全性的支持。预计FDA将在2023年5月3日前作出是否批准该疫苗在美国上市的决定，该疫苗有可能成为首个获批上市的针对老年人的RSV疫苗。

GSK疫苗研发部全球负责人Phil Dormitzer表示：“今天的投票让我们距离推出世界上第一款RSV疫苗更近了一步。RSV是一种可能导致严重疾病的呼吸道病毒，我们很高兴顾问委员会看到了该款疫苗的实力和有效性，这将对世界公共卫生产生积极影响。”

不过，近期得到FDA支持的不止GSK一家。美国当地时间2月28日，美国药企辉瑞（Pfizer）公司宣布，FDA疫苗与相关生物制品产品咨询委员会（VRBPAC）成员以7：4的投票结果认为，现有数据足以支持其RSV二价候选疫苗RSVpreF（PF-06928316）的有效性。同时，咨询委员会以7：4的票数支持该候选疫苗的安全性。

辉瑞疫苗研发部门高级副总裁兼首席科学官Annaliesa Anderson博士说道：“在老年人中，RSV可导致严重疾病、住院甚至死亡，因此这一高危人群非常需要受到保护。我们对今天VRBPAC会议的结果感到鼓舞，因为这证明了我们的科学实力和将这一重要候选疫苗推向市场的努力。我们期待与FDA合作，以完成对我们申请的审评。”

60年研发黑洞的RSV疫苗终于要起风了吗？

60年研发黑洞

GSK首席科学官Tony Wood曾说，“尽管经过60多年的研究，如今RSV仍然是没有有效疫苗的主要传染病之一”。

RSV即呼吸道合胞病毒，是一种十分“狡猾”的病毒，专挑“软柿子”捏。身强体壮的年轻人感染了RSV，一般表现为头疼脑热等症状。但对婴幼儿、老年人这些弱势群体来说，RSV病毒的威胁可以说是致命的。它可能加重慢性阻塞性肺疾病（COPD），哮喘、慢性心力衰竭等疾病，导致住院甚至死亡，它是目前尚未获得有效疫苗和针对性治疗手段的主要传染病之一。世界卫生组织（WHO）估计每年全球有6400万儿童感染RSV，其中16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。

但RSV疫苗的研发不易，过去60多年间，辉瑞、美国Novavax（诺瓦瓦克斯医药公司）等药企都曾在这一领域折戟。

早在1955年，研究人员就发现了RSV病原体。率先踏足这一领域的是辉瑞。当时，用福尔马林灭活病毒，再制备成疫苗是常用的方法，如脊髓灰质炎疫苗就使用了此方法。所以起初辉瑞研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV）。

但没想到，即便使用RSV病毒的“尸体”，也对人类造成了极大伤害。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重。此次试验中，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。因此很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。

因新冠疫苗为人所熟知的Novavax，也曾多次在RSV疫苗上折戟。其研发的F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax），曾一度被视作最具潜力的RSV疫苗。该疫苗在1600名老年人参与的II期临床研究中大获成功。

但成功没能延续下去。在2016年一项大规模的III期临床研究中，ResVax在老年患者群体中几乎没有什么效果。Novavax市值因此下跌85%，公司一度陷入经营困难，只能裁员近三分之一自救。

RSV疫苗研发难点之一就是抗原选择。在RSV病毒表面存在着G、F、SH三种蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人体的关键，也是理想靶标。但F蛋白有两副“面孔”，在感染人体之前，F蛋白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在感染人体后，F蛋白又会不可预测地转换为另一种稳定的融合后(post-F)结构。由于post-F激发的免疫反应较弱，科学家一般使用pre-F，但其结构的不稳定性也增大了疫苗研发难度。

此外，不同风险人群的疫苗使用策略也不同。比如，对于4~5个月以下的婴儿来说，由于其先天性免疫和适应性免疫都未发育，因此接种疫苗后，发生疫苗介导疾病的风险会更高。所以对婴儿来说，安全性是首要的。

而对老年人来说，他们可能已经对RSV病毒有了一定免疫力，但免疫力还没那么强，所以老年人需要更强效的疫苗。

这种情况下，即便RSV疫苗成功问世，也很难对所有高风险人群都起到作用。此外，RSV疫苗研发过程还面临没有合适的动物模型、血清学标志物等许多难题。

初见曙光

但每次失败都是一点亮光，它们共同组成最终照亮人类健康事业的灯塔。2022年6月11日，GSK公布了RSVPreF3 OA疫苗III期临床结果。临床结果显示，60岁以上老年人，在接种该RSV疫苗一个月后，引发了强大的体液和细胞免疫。其中RSV-A中和抗体增加了近10倍，RSVPreF3 IgG抗体增加了12倍以上。2022年11月，FDA授予RSVPreF3 OA优先审评资格。

这也是RSV疫苗第一次在60岁以上人群中显示出显著的统计学意义，这可能意味着巨大的销量。Vantage（一家生物医药领域的新闻和分析机构）在2022年12月发布的年度世界预览报告中预测，GSK在2028年的销售额可能达到18亿美元。

一款疫苗的诞生点燃的是整个RSV赛道。2022年8月，辉瑞公布其在研的双价RSV候选疫苗RSVpreF III期临床试验的积极顶线结果，数据显示该疫苗保护力达66.7%（96.6% CI：28.8-85.8），并且耐受性良好，也没有出现安全性的顾虑。距此4个月前，辉瑞曾发布公告称，将以高达5.25亿美元收购专注RSV研究的英国药企ReViral、及其RSV治疗候选药物。

2022年12月，FDA授予RSVpreF优先审评资格，用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病。2023年2月，FDA再次授予RSVpreF优先审评资格，该疫苗可注射给怀孕妇女，使其产生主动免疫，进而预防自出生起至六个月大的婴儿感染RSV引起的下呼吸道疾病。这项生物制品许可申请（BLA）的PDUFA（《处方药使用者费用法案》）日期为2023年8月。若获批，此疫苗将会成为使用于怀孕妇女，以避免婴儿出生后感染RSV相关疾病的首款疫苗。

辉瑞首席执行官Albert Boura在2022年11月的辉瑞公司第三季度电话财报会议上表示，这两个适应症共同代表着潜在的数十亿美元峰值销售机会。

至此，辉瑞和葛兰素史克的RSV疫苗都获得了FDA的优先审查，审查结果预计于2023年5月公布。

百亿市场蓝海

与此同时，更多潜在的RSV竞争对手正跃跃欲试。

2017年，英国药企阿斯利康和法国药企赛诺菲巴斯德（赛诺菲集团的疫苗事业部）宣布达成一项合作协议，共同开发和商业化用于预防新生儿和婴儿RSV下呼吸道感染（LRTI）的nirsevimab生物制剂。据合作协议，赛诺菲巴斯德将支付1.2亿欧元的预付款，并在达到某些与开发和销售相关的里程碑后支付4.95亿欧元，随后两家公司平均分摊所有的成本和利润。

2022年11月4日，阿斯利康和赛诺菲共同宣布，nirsevimab已被欧盟（EU）批准用于预防新生儿和婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道疾病。2022年，nirsevimab申请的生物制品许可申请（BLA）被FDA受理，PDUFA（《处方药使用者费用法案》）日期在2023年第三季度。

这意味着如果按时获批，GSK的RSVPreF3 OA疫苗、GSK的RSVpreF疫苗，以及阿斯利康/赛诺菲巴斯德的nirsevimab生物制剂三款产品可能在2023年美国RSV季节（约从2023年10月至2024年4月）同时上市。

但隐忧也无处不在，最突出的就是吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré Syndrome，GBS）。它是一种罕见的神经系统疾病，其症状从虚弱到瘫痪不等。在辉瑞和GSK的RSV疫苗试验期间，均出现了接种疫苗后患上吉兰-巴雷综合征的病例。FDA顾问委员会主席Hana El Sahly博士表示，在批准之前还需要更多的安全数据。委员会成员MarieGriffin博士也称：“两家公司的试验中都出现了如此罕见的疾病，这一事实令人不安。”此外，GSK也在2022年宣布停止3项针对母体呼吸道合胞病毒候选者的RSV疫苗研究，

RSV研发这片蓝海还将引来更多“交锋”。2021年登陆纳斯达克的美国药企Icosavax在2022年12月宣布了RSV疫苗相关进展后，股价一夜翻倍（12月14日涨超112%），三个交易日（12月14日至12月16日）涨超137%。据灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。其中针对儿童的RSV药物预计将从2020年的18亿美元增至2030年的117亿美元，将占全球RSV药物市场的91.1%。