是时候研究了！90%唐氏综合征将发展成阿尔茨海默症

·“过去20年的所有阿尔茨海默症临床试验，排除标准中都有唐氏综合征。现在是时候为他们带来最新的治疗方法，而非排斥他们。”

“唐氏综合征患者在12岁时，大脑中就开始形成斑块。”

唐氏综合征（DS），又名21-三体综合征。因为比别人多了一条21号染色体，唐氏综合征患者常常表现出智力水平和生长发育上的迟缓，且患上某些疾病（例如血液疾病、心血管疾病、情感和行为异常等）的概率大大增加。据统计，全球唐氏综合征的发病率约为1/1100-1/1000。

当地时间3月1日，据行业媒体Fierce Biotech报道，全球大约有90%的唐氏综合征患者会发展为阿尔茨海默症（AD），他们是世界上最大的遗传决定性阿尔茨海默症人口，约6万人。因此有科学家和倡导者认为，是时候将唐氏综合征患者纳入阿尔茨海默症的研究了。

报道指出，30年前，唐氏综合征社区帮助科学家发现了有关阿尔茨海默症遗传基础的关键知识，然而到了2023年，当人类站在阿尔茨海默症新药进入市场的风口浪尖时，唐氏综合征患者却从未被纳入支撑药物监管批准的临床研究中。

20世纪80年代，研究人员在对唐氏综合征患者尸检时，在其大脑中发现了与老年阿尔茨海默症患者相同的斑块。他们发现，淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)表达水平的变化是唐氏综合征患者大脑中β淀粉样蛋白过量产生的重要原因，而β淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默症的标志。APP基因恰好位于21号染色体。

美国南加州大学（the University of Southern California）凯克医学院（Keck School of Medicine）阿尔茨海默症治疗研究所主任、神经病学教授迈克尔·拉菲（Michael Rafii）致力于研究阿尔茨海默症和唐氏综合征之间的交叉地带，他说，唐氏综合征患者在12岁时，大脑中就开始形成斑块。“过去20年的所有阿尔茨海默症临床试验，排除标准中都有唐氏综合征。现在是时候为他们带来最新的治疗方法，而非排斥他们。”

为什么不在试验中纳入唐氏综合征患者？

据拉菲介绍，全球阿尔茨海默症领先疗法——日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发的Lecanemab（商品名：Leqembi），以及美国礼来公司（LLY）的Donanemab都从未在唐氏综合征患者中进行测试。

报道称，生物制药界在很大程度上远离了唐氏综合征患者的临床研究，但AC Immune是个例外。2023年1月，该公司宣布其抗β淀粉样蛋白（Aβ）疫苗ACI-24.060在前驱期（prodromal）阿尔茨海默病患者中进行的1/2期临床试验获得积极的安全性和免疫原性结果。基于这些结果，试验将扩展至包括唐氏综合征患者，并且将在阿尔茨海默病患者中检验更高剂量的疫苗。

实际上，礼来公司尝试过纳入唐氏综合征患者。该公司允许唐氏综合征和其他常见病症患者进入一项3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究，这项研究将于今年进行数据读取。礼来公司三种阿尔茨海默症疗法的全球开发领导者道恩·布鲁克斯（Dawn Brooks）在一份声明中说，“礼来公司一直致力于使试验尽可能代表更广泛的人群，但阿尔茨海默症发病的时间使得识别符合试验条件的唐氏综合征参与者成为一个挑战。”

临床研究倡导组织LuMind IDSC的首席科学官理查德·费舍尔（Richard Fisher）博士指出，临床试验注册网站ClinicalTrials.gov条目显示，TRAILBLAZER-ALZ 2试验纳入的大多为60岁以上患者。“早期阿尔茨海默症患者中，很少有人在65岁时患有唐氏综合征。”礼来公司的发言人证实，目前还没有唐氏综合征患者在他们的病程中被招募。

从临床试验的角度，纳入唐氏综合征患者的一个关键挑战是，唐氏综合征患者通常患有合并症，或健康状况不稳定，因而他们常常被排除在临床试验之外。据介绍，阿尔茨海默症-唐氏综合征临床试验联盟（ACTC-DS）已经建立了试验就绪队列-唐氏综合征（TRC-DS），以预先筛选潜在的参与者。

另一个障碍是研究目标。费舍尔说，大多数用于诊断和治疗阿尔茨海默症的常见评估量表都不够敏感，无法捕捉智力障碍者的变化。因此他们正在重新设计量表，但尚未在试验中得到验证。

拉菲说，单克隆抗体类药物已经报告了在淀粉样蛋白负荷较高的患者中发生不良事件的风险。唐氏综合征患者风险更高，目前尚不清楚相同的剂量和滴定是否可以用于唐氏综合征患者。

此外，任何临床试验的一个关键要素是知情同意。研究人员必须向患者及其护理人员清楚地解释一项研究，以了解风险、潜在益处或风险等。而唐氏综合征患者家庭对于参与研究的态度分为两个阵营，拉菲解释，有些家庭不想感觉自己像一只“小白鼠”，只想享受和家人在一起的时光。另一部分人则因患者未被纳入研究而愤怒，“很多家庭只想获得这些新疗法，而不是在获得新疗法时受到歧视。”

AC Immune的首席执行官安德里亚·普菲佛（Andrea Pfeifer）博士谨慎地描述了唐氏综合社区对阿尔茨海默症整体研究的重要性，称这些患者是“最佳模型”。但她认为，人们严重缺乏对唐氏综合征和阿尔茨海默症之间关系的认识，她提到，在很多次会议上都有受过良好教育的人睁着大眼睛对她说，“真的吗？我们不知道这一点。”后来AC Immune公司也组织了一次科普活动，她认为宣传活动是关键，在这样的活动上，临床医生和公司可以听取患者及其家属的意见。

制药公司有必要行动起来

拉菲和AC Immune已经对唐氏综合征患者进行了多项研究，发表了大量关于唐氏综合征新兴生物标志物的数据。重要的是，这表明，唐氏综合征患者完全有能力参与研究。

“说实话，一开始我们并不知道怎么做。”普菲佛说。AC Immune曾与美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的神经学家威廉·莫博励（William Mobley）合作，找出与患者沟通并让他们参与研究的方法。为此，他们甚至组织了生日活动。

“这只是为了弄清楚实验能否在唐氏综合征患者中进行，因为他们是敏感的人群，但我们非常惊讶地发现，他们非常顺从，他们的家庭也非常支持我们，我们没有失去任何一个病人。”普菲佛说。

AC Immune此前研究的一个有趣发现是，唐氏综合征患者具有更高水平的抗Aβ抗体，这些抗体可以帮助大脑清除淀粉样斑块。AC Immune的疫苗也旨在刺激这种反应，入组的唐氏综合征患者对疫苗的反应更高。普菲佛表示，这一现象还不好理解，她怀疑，由于唐氏综合征患者的大脑很早就出现斑块，他们的身体持续暴露并随着时间的推移产生不同的反应。由于这种抗体水平的差异，研究人员非常仔细地考虑了安全性和剂量。

AC Immune的最新研究从常规阿尔茨海默症人群开始，以测试正确的剂量。安全性建立起来了之后，他们现在正在为唐氏综合症患者开放注册。虽然1/2期试验是由AC Immune独立组织的，但普菲佛表示，未来的3期试验可能需要合作伙伴，以实现商业化。

“现在，制药公司应该与研究人员进行合作。”拉菲说，“当然，纳入唐氏综合征患者的研究不能以与普通临床试验完全相同的方式进行。”

普菲佛表示，如果制药公司愿意解决问题，他们可以达成“双赢”的局面。费舍尔表示，除了已知的并发症，早发性唐氏综合征患者可能比参加阿尔茨海默症临床研究的老年患者更加健康。拉菲也表示，在唐氏综合征患者中进行一项试验，需要的患者数量可能更少，而试验推进速度更快。

费舍尔认为，制药公司希望避免注册研究中的“复杂性”是可以理解的，因为那可能构成监管批准的基础。但是，一旦获得批准，公司可以而且应该在唐氏综合征患者中测试他们的治疗方法。“制药公司必须非常积极地这样做，无论是出于道德、伦理原因还是有人推动他们这样做。”费舍尔说，“制药公司内部的个人需要支持为这样的社区投资研究的想法。它不会对影响庞大的人群产生影响，因此它不会为公司带来数百万或数十亿美元，但它会对家庭产生重大影响。”

普菲佛说，“如果为这个人群生产疫苗是我一生中唯一的成就，我已经非常高兴了。”但她最终也想完成更大的事情：为所有阿尔茨海默症患者提供治疗。

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/down-syndrome-and-alzheimers-pharma-clinical-trials-safety-lecanemab