高福团队升级蛋白亚单位新冠疫苗，对当下变异株具更强中和活性

·“这表明我们最新更新的delta-omicron BA.1和BA.2 RBD异源二聚体对新出现的奥密克戎（Omicron）亚变异株具有很强中和活性。”

国产二价新冠疫苗还远吗？

当地时间2023年3月1日，中国科学院微生物研究所高福院士团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文《RBD二聚体疫苗诱导的BQ.1、BQ.1.1和XBB中和活性》（Neutralization of BQ.1, BQ.1.1, and XBB with RBD-Dimer Vaccines）称，对此前研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001（智飞重组蛋白疫苗）进行了升级，新疫苗“对新出现的奥密克戎（Omicron）亚变异株具有很强的中和活性”。

小鼠实验表明，升级后的更新版异型嵌合RBD二聚体（delta–BA.1 RBD和delta–BA.2 RBD）疫苗（二价疫苗）对近期流行的亚变异株BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB的抗体中和能力（以50%假病毒中和滴度评估）显著高于原始毒株同源二聚体、原始毒株-beta异源二聚体，但低于BA.2同源二聚体。

《RBD二聚体疫苗诱导的BQ.1、BQ.1.1和XBB中和活性》。图片来源：《新英格兰医学杂志》

“逃逸”的病毒

高福团队表示，研究结果证明，SARS-CoV-2 B.1.1.529（Omicron）出现了数个亚变异株，并已成为优势毒株，如BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB。与BA.2和BA.5毒株相比，这些变异株在刺突蛋白受体结合结构域（RBD）包含更多突变。因此，人们担心Omicron亚变异株的免疫逃逸能力可能增强。

研究人员从18岁~59岁的疫苗接种者中采集了血清样本，并分成三组：已接种三剂相同ZF2001（ZF2001组，16名参与者）、已接种三剂相同灭活疫苗（灭活疫苗组，16名参与者）、两剂灭活疫苗和一剂ZF2001加强剂（异源加强组，16名参与者）。同时应用一组假病毒分析这些参与者血清样本中的中和活性

结果显示，在ZF2001组中，三剂ZF2001诱导产生了针对原始毒株和BA.2毒株的高滴度中和抗体（几何平均滴度GMT分别为1302和252），这一发现与此前的研究结果一致。与针对BA.4和BA.5（它们具有相同刺突蛋白序列）的中和GMT（181）相比，针对BA.4.6和BF.7（它们在RBD新增了R346T突变）的中和GMT分别降低至67和63。而针对BQ.1、BQ.1.1和XBB的血清反应阳性（中和滴度>10）分别为44%、13%和13%，并且GMT低于检测限，表明这些较近期出现的毒株发生了免疫逃逸。

在灭活疫苗组中，针对原始毒株、BA.2及BA.4和BA.5的中和GMT分别为131、29和26。然而，针对BA.2.3.20、BA.4.6、BF.7、BQ.1和BQ.1.1的中和活性均位于背景水平，并且所有血清样本均未显示XBB中和活性。

从异源加强组来看，其血清样本中和作用与ZF2001组相似。针对原始毒株、BA.2、BA.2.3.20、BA.4和BA.5、BA.4.6及BF.7的中和GMT分别为812、60、15、27、20和22。此外，针对XBB、BQ.1及BQ.1.1的中和抗体血清反应阳性率分别为13%、13%和13%。这些结果表明，BQ.1、BQ.1.1和XBB对疫苗诱导产生的体液免疫具有很强抵抗力，这一发现与近期另一项分析的结果一致。

人和小鼠血清样本中，疫苗诱导产生的抗SARS-CoV-2变异株中和抗体。图片来源：“NEJM医学前沿”微信公众号

以上结果均表明，BF.7、BQ.1等Omicron的亚变异株具有一定的免疫逃逸性。

升级的疫苗

因此，研究人员改造了同型RBD二聚体免疫原（用于ZF2001疫苗）并设计了异型嵌合RBD二聚体，其中包括原始毒株-B.1.351（beta）和B.1.617.2（delta）-omicron候选疫苗。它们诱导产生了针对SARS-CoV-2变异株的相对广泛免疫应答。

在此部分研究中，高福团队也将BA.2 RBD同源二聚体和delta–BA.2 RBD异源二聚体作为对照，检测了新疫苗在小鼠血清样本中的中和活性。

结果显示，XBB和BQ.1.1对原始毒株RBD同源二聚体诱导产生的抗体应答有很强逃逸能力。BA.2 RBD同源二聚体诱导产生的针对BA.1、BA.2、BA.4和BA.5的中和GMT大于105；针对原始毒株，beta，delta，BA.2.75，BA.2.3.20，BA.4.6和BF.7的中和GMT在104和105之间；针对BQ.1和BQ.1.1的中和GMT约为103；针对XBB的中和活性为393。

而原始毒株-beta RBD异源二聚体可诱导产生针对当前流行毒株BF.7（可能是由beta变异株RBD中的K417N、E484K和N501Y置换产生）的高中和GMT。相比之下，delta–BA.1和delta–BA.2 RBD异源二聚体诱导产生的针对早期流行毒株（如原始毒株、beta和delta）和Omicron亚变异株的中和作用相似。

研究人员称：“这表明我们最新更新的delta-omicron BA.1和BA.2 RBD异源二聚体对新出现的Omicron亚变异株具有很强中和活性。”

文章最后写道：“目前流行的Omicron亚变异株（尤其是BQ.1、BQ.1.1和XBB），对应用原始毒株序列生产的疫苗（如灭活疫苗和ZF2001）诱导产生的体液免疫表现出免疫逃逸能力。因此，为了更好保护人群、控制疫情，有必要研发新一代和更新版Covid-19疫苗。我们目前正对delta–omicron BA.1 RBD二聚体疫苗ZF2202的临床数据进行分析（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05616754）。”