【科学普及】运动如何重塑大脑？或许肝脏可以帮忙

原创 张力 细胞世界 收录于合集 #神经细胞生物学 46个

生活经验告诉我们：不管是心情低落，还是因学习工作感到困乏，去健身房或运动场尽情挥洒一番，总会变得神清气爽，甚至连记性和注意力都明显改善了！研究证实，有规律的体育锻炼对青少年提升学业表现大有益处，运动会影响大脑的功能。但你知道吗？要将运动的积极信号能传递给大脑，需要不同器官来配合，比如肝脏，它所扮演的角色就很重要。

01 运动如何改善脑健康

图片来自网络

运动除了可有效防治糖尿病、心血管疾病、肿瘤等慢性非传染性疾病外，对于精神疾病和神经退行性病变（如帕金森病、阿尔兹海默病等）也有较好的早期干预效果。一项涵盖了120万人的5年横断面研究显示，不同种类的运动均能有效降低中长期精神疾病风险[1]。通过对运动改善脑健康的机制研究，可以为我们制订“运动处方”[注1]、开展个性化干预提供重要证据。

研究显示，慢性有氧运动可有效增加啮齿类动物海马成体神经发生[注2]，进而增强这一关键性脑区的神经可塑性，改善学习记忆功能，有效对抗阿尔兹海默病等认知减退障碍。值得注意的是，运动和声音、光照、电刺激等单一模态的感觉输入不同：后者可以通过较为明确的外周感受器——脑内神经环路作用于特定核团并影响脑功能，而运动是一种结合了多维度环境感觉刺激和物理牵拉的干预手段，能系统性地改变身体多个脏器的内稳态，对机体的代谢、免疫等网络产生持续性的影响。

因此，当我们研究运动改善脑健康的机理时，必然要考虑到外周器官和大脑的交互作用。

针对运动改善脑健康的“外周——中枢”互作机制，学术界借用了“运动因子（Exerkines）”这一概念。运动因子原本指的是通过体育运动诱导、自不同器官分泌的产物，可以作用于局部或是远端的靶器官，发挥功能改善效应的一类分子。据不完全统计，已发现有超过20种不同的内分泌激素、细胞因子或代谢产物可以直接、间接地对脑内突触功能产生调控效果[2]。

图1：“运动因子”改善脑健康的可能机制。图片来自作者课题组

02 脑功能的健康，肝脏来守护

在运动影响的诸多外周脏器中，肝脏作为人体最大最重要的代谢器官，其作用不可忽视。已有研究显示，运动可以显著改变肝脏组织的糖脂代谢[3]，有效缓解非酒精性脂肪肝等代谢疾病[4]。那么，肝脏对于脑功能也会产生影响吗？答案是肯定的。

笔者课题组在2019年报道——早期肝性脑病（MHE）小鼠模型中存在的外周炎症因子，造成运动皮层树突棘形成障碍，从而导致运动学习缺陷的机制[5]。这些证据显示，肝脏的代谢稳态对脑功能健康至关重要。

近年来的一些研究也揭示出肝脏和“运动因子”的关联性：例如，由肌肉或脂肪组织分泌的代谢激素-鸢尾素（irisin）可以作用于肝脏组织中，以调节肝脏的代谢活动或是局部组织的炎症、自噬等细胞过程，从而影响脑认知功能[6]。而肝脏自身的代谢稳态改变，如昼夜节律下的酮体分解等，均可能对大脑功能造成影响；针对具体肝脏代谢因子的研究也不断取得进展，科学家发现Gpld1这一由肝脏分泌的代谢酶可以响应运动干预，进而缓解脑衰老和认知减退[7]。

笔者课题组在运动介导的肝-脑轴调控情感认知功能领域也有一些发现，如通过对运动后小鼠进行的代谢组学研究发现，一个氨基酸衍生分子“S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）”在血清中的水平快速增加。进一步实验发现SAM合成通路的关键限速酶Mat1a主要高表达在肝脏组织中。将小鼠的肝脏中SAM合成下调，则发现其运动抗焦虑的效果被明显抑制[8]。这就说明，SAM可能是一个运动抗焦虑的关键“运动因子”。

笔者课题组继续推进肝-脑轴在运动中的机制研究。一项正在进行的研究提示：环境压力应激可以通过特定的脑干下行通路，诱导肝脏组织分泌系列促炎症因子，通过血液循环进入脑内，作用于前额叶皮质、海马等敏感区域，影响神经网络活动性，造成焦虑样行为发生；而同期进行的运动训练则可以显著改善这一“脑干-肝脏-皮层”回路，从而提高动物对于环境应激的抗性（图2）。更为重要的是，小样本的人群研究发现了这些促炎症因子在抑郁焦虑障碍病人血液中皆存在显著升高，且对于标准的抗焦虑药物较为敏感。

这些结果告诉我们：运动可能通过影响肝脏中的代谢、免疫稳态等过程，改变大脑中的神经环路，改善情感认知等功能。

图2：肝脏-脑的交互作用和情绪的环境适应性（压力应激、运动等）。图片来自笔者课题组

笔者课题组的另一项未发表研究，则发现了运动后脂肪组织分泌的凝集素（Clusterin）的抗炎症效果。具体而言，Clusterin通过血液循环进入脑内，抑制小胶质细胞的炎性反应，改善相关认知学习障碍。与此同时，基于这一分子对肝脏中糖脂代谢的影响[9]，我们可以期待其同样能通过一条“脂肪-肝脏-脑”的通路，调控脑网络活性和脑功能（图3）。

图3：肝脏、骨骼肌、脂肪等组织和大脑的交互作用模式。图片改编自[10]

结语

综上所述，肝-脑轴的交互作用，在解读运动改善脑健康的机制中可能发挥了重要角色。未来，我们可以更多从器官间通讯的整体角度出发，在动物模型和人体样本两个层面解析肝-脑轴相关的“运动因子”。以上述分子筛选为基础，则可以开发一些潜在的运动增效或替代药物，进一步探讨如何利用这些分子来预测评估运动疗效的可行性，从而实现本文开篇所谈到的科学化“运动处方”的目标。

毫无疑问，对我们每个人来说，运动都是一个低成本、高安全性的身心健康策略。现在，就动起来吧！

[注1：运动处方]是指针对个人的身体状况，采用处方的形式规定健身者锻炼的内容和运动量的方法。这一概念最早于20世纪50年代，由美国生理学家卡波维奇提出，并在1969年得到WHO确认。

[注2：成体神经发生] 不同于胚胎发育期的神经干细胞增殖分化，成体神经发生指的是在成年阶段脑内存留的神经干细胞再次增殖分化，产生成熟神经元的过程。

作者简介

张 力 研究员 暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院，中枢神经再生教育部重点实验室，主要研究运动改善脑功能的外周-中枢机制

参考文献（可滑动查看） ：

1. Association between physical exercise and mental health in 1·2 million individuals in the USA between 2011 and 2015: a cross-sectional study. Lancet Psychiatry, 2018. 5(9): p. 739-746.

2. Exerkines and long-term synaptic potentiation: Mechanisms of exercise-induced neuroplasticity. Frontiers in Neuroendocrinology, 2022. 66: 100993.

3. Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism, 2022. 34(2): 329-345.

4. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. Journal of Hepatology, 2017. 66(1): 142-152.

5. Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy. Brain， Behavior and Immunity, 2019. 82: 178-187.

6. Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nature Metabolism, 2021. 3(8): 1058-1070.

7. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science, 2020. 369(6500): 167-173.

8. Physical Exercise Prevented Stress-Induced Anxiety via Improving Brain RNA Methylation. Advanced Science, 2022. 9(24): e2105731.

9. Deficiency of clusterin exacerbates high-fat diet-induced insulin resistance in male mice. Endocrinology, 2014. 155(6): 2089-2101.

10. Exerkines in health, resilience and disease. Nature Reviews Endocrinology, 2022. 18: 273-289.

特别鸣谢：

中国细胞生物学学会神经细胞生物学分会进行科普审稿

原标题：《【科学普及】运动如何重塑大脑？或许肝脏可以帮忙》

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