Life Med | 王秀杰解析花生四烯酸代谢通路基因的进化保守性与功能关系

花生四烯酸(arachidonic acid)，又称花生油烯酸，是5，8，11，14-二十碳四烯酸。花生四烯酸广泛分布于动物的中性脂肪中，是哺乳动物体内含量最多、分布最广的多不饱和脂肪酸之一，也是人体一种重要的必需脂肪酸。花生四烯酸在体内可通过环氧合酶 (cyclooxygenases, COX)、脂氧合酶 (lipoxygenases, LOX) 和细胞色素P450 (CYP450) 分别调控的三条代谢途径，产生前列腺素、血栓素、脂氧素、白三烯、羟基二十碳四烯酸、环氧二十碳四烯酸二醇等众多代谢产物，进而广泛参与到器官功能维持、炎症反应、药物代谢等生理过程，也在心血管、癌症等多种疾病的发生发展中发挥重要作用。鉴于其广泛性和重要性，花生四烯酸代谢通路基因与代谢产物的功能研究一直受到生命科学和医学界的高度重视，但花生四烯酸代谢产物在物种进化过程中如何产生并获得新功能却是未解之谜。

2023年2月，中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰课题组以Letter形式在Life Medicine杂志在线发表了题为Evolutionary conservation analysis of human arachidonic acid metabolism pathway genes的文章。该研究系统地分析了人类花生四烯酸代谢通路基因在不同物种中的序列保守性，发现了花生四烯酸代谢通路基因与不同物种在进化上获得新功能之间的潜在联系，为进一步理解花生四烯酸代谢产物的功能分化和基因功能演化的驱动力提供了新的线索。

为解析花生四烯酸代谢通路基因与代谢物和进化上不同物种新性状与新功能获得之间的关系，王秀杰课题组通过KEGG数据库收集了人类花生四烯酸代谢通路的全部40个基因，并通过基因组数据分析，明确了不同基因的蛋白产物在进化上最早于哪个物种开始具有序列保守性。结果表明，COX通路的关键酶自古脊椎动物起出现序列保守性；对LOX通路而言，5-LOX通路蛋白在真核生物中都具有保守性，12-LOX通路的蛋白从后鞭毛生物起开始具有序列保守性，而15-LOX通路蛋白直至羊膜动物中才出现序列保守性；在CYP通路中，ω-羟化酶通路蛋白序列从古脊椎动物起开始保守，而表氧化酶通路蛋白序列则从北方真兽高目起开始保守。这种在不同进化阶段物种中才出现的序列保守性表明，上述基因的功能也应该在相应的物种中才开始固定下来。

进一步的功能分析提示，在真核生物中普遍具有序列保守性的花生四烯酸代谢通路基因的功能主要与抗氧化相关，其进化动力可能是真核生物中线粒体出现导致新的抗氧化防御反应；在古脊椎动物中开始具有序列保守性的四烯酸代谢通路基因的功能主要与骨骼发育相关，这也与物种进化过程中骨骼的出现一致；在北方真兽高目和灵长总目中才出现序列保守性的花生四烯酸代谢通路基因，其编码的蛋白多与在这些物种中才具备的、更高级的神经系统发育相关。

综上，该研究系统鉴定了花生四烯酸代谢通路基因的序列保守性及其与物种在进化上新性状与新功能获得之间的潜在关系，为更好认识花生四烯酸代谢通路基因与代谢产物的功能分化提供了线索。由于花生四烯酸代谢通路基因参与多种病理过程，研究也有望为花生四烯酸代谢相关的疾病治疗和药物研发提供有益参考。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad004

引用本文：

Cengfan Wei, Meng Wang, Xiu-Jie Wang, Evolutionary conservation analysis of human arachidonic acid metabolism pathway genes, Life Medicine, 2022;, Inad004, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad004