Nature：这种全球仅发现10人的超级罕见病，竟是因为相分离异常

原创 生物世界 生物世界 收录于合集 #相分离 13个

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

短指骨畸形、多指畸形和胫骨再生/发育不全综合征（简称BPTA综合征），其特征是四肢、面部、神经和骨骼系统发生复杂且严重的畸形。这是一种极其罕见的遗传疾病，目前全世界已知的BPTA综合征患者只有10个，而这种疾病的发病机制尚不清楚。

大多数的基因突变的影响是未知的，因为它们发生在功能不明确的内在无序区域（IDRs），这些蛋白质的无序区可以调节相分离和生物分子凝聚物的形成，例如核仁。这表明发生在无序区的突变会影响相分离和功能。

2023年2月8日，德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所和柏林夏里特医学院的研究人员在 国际顶尖学术期刊 Nature 发表了一篇题为：Aberrant phase separation and nucleolar dysfunction in rare genetic diseases 的研究论文。

全世界已知的10名BPTA综合征患者中有5人参与了这项研究，研究团队发现，患者的HMGB1基因几乎存在着相同的基因突变，这是一种移码突变，导致了HMGB1蛋白中原本的无序区酸性尾被富含精氨酸的碱性尾所取代。从而影响了HMGB1蛋白的相分离，增强了其错误进入细胞核核仁的能力，导致核仁功能障碍，最终导致机体发育紊乱。

这项研究揭示了一种罕见遗传病的发病机制，并进一步揭示了大量的遗传突变可能导致核仁和其他生物分子凝聚物失调，这也提示了我们，这种发病机制可能还与许多其他疾病和症状有关。

成千上万的基因突变与各种疾病、失调和症状有关。但是，这些基因突变究竟是如何导致疾病的，目前还不完全清楚。这是因为有些突变涉及到具有无序三维结构的蛋白质片段，以及迄今为止所知甚少的细胞内功能。该论文的第一作者 Martin Mensah 表，很难研究这些蛋白质片段的作用，因为在许多情况下，它们与其他分子相互作用来发挥效果。而这项研究以BPTA综合征为例，详细描述了蛋白质无序区域的变化是如何导致遗传疾病的。

在分离的突变HMGB1蛋白和体外细胞培养实验中，研究团队发现，突变的HMGB1蛋白的无序区域的电荷改变，导致其相分离异常，会错误地聚集到核仁，对细胞的重要功能产生不利影响，导致机体发育紊乱。

在显微镜下观察可发现，突变HMGB1蛋白的异常相分离和向核仁的聚集，导致核仁失去自己的液态状性质，变得越来越坚硬，这种核仁的凝固会对细胞的重要功能产生不利影响，携带突变HMGB1蛋白的细胞会更易死亡。

左图：正常人类细胞中，HMGB1蛋白（绿色）均匀分布于细胞核（虚线内）；右图：BPTA综合征细胞中，HMGB1蛋白（绿色）会聚集在核仁（粉色），导致发育障碍

更重要的是，研究团队还建立了一个包含20多万个无序区C端尾突变体目录，并在转录因子和其他蛋白质中发现了600多种会产生富含精氨酸尾的移码突变。对13个疾病相关移码突变的检测发现，其中12个突变体增强了进入核仁的分配，并且有几个改变了rRNA（核糖体RNA）的生物发生。这些数据确定了一种罕见的复杂综合征的原因，并表明大量的遗传突变可能导致核仁和其他生物分子凝聚物失调。

虽然BPTA综合征极其罕见，但这项研究显示，其背后的基本机制似乎一点也不罕见。BPTA综合征的发病机制可能与许多其他疾病和症状有关。这项研究为我们打开了一扇门，可以帮助解释许多其他疾病，也为开发相应的治疗方法奠定了基础。此外，之前有研究显示，癌症的发生和耐药也与相分离有关，这意味着我们可以通过干预相分离来预防和阻止癌症的发展。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05682-1

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