2023沃尔夫化学奖得主何川：找到有价值的研究方向很重要

٠美国华裔化学生物学家何川因其在RNA表观遗传学领域的开创性贡献分享了沃尔夫化学奖。面对大热的RNA表观遗传学，何川曾说：“新的领域中确实容易有很多新的发现，但是要真正做深、搞清楚机理，还需要5—10年。”

北京时间2月7日晚，2023年度沃尔夫奖揭晓。美国华裔化学生物学家何川教授因其在RNA表观遗传学领域的开创性贡献分享了沃尔夫化学奖。

沃尔夫奖是国际最高学术大奖之一，具有终身成就性质，被称为“诺贝尔奖风向标”。此前仅有7位华人获得此奖。包括袁隆平在2004年获得沃尔夫农业奖，钱永键获2004年沃尔夫医学奖和2008年诺贝尔化学奖，丘成桐是2010年沃尔夫数学奖获得者，同时也是1982年菲尔兹奖（数学界最高奖项之一）获得者。何川是第8位获奖华人。

沃尔夫基金会官方网站消息称，何川教授是研究RNA转录后修饰及其在细胞生命过程中的作用，以及它们对哺乳动物发育和人类疾病广泛影响的世界级专家。

美国华裔化学生物学家何川教授。图源沃尔夫官网

何川其人及其研究

何川毕业于中国科学技术大学应用化学系，1995年进入美国麻省理工学院学习，2002年何川作为助理教授加入美国芝加哥大学，并于2010年成为芝加哥大学教授，是“RNA表观遗传学”领域的发起人之一。他的课题组解释了可逆RNA甲基化修饰如何通过表征蛋白发挥作用，这一研究可在治疗子宫内膜癌、急性髓细胞性白血病等许多类型的癌症方面发挥关键作用。

表观遗传学是研究基于非DNA序列改变所导致的基因表达变化的调控机制。按照经典的遗传学中心法则来看，DNA编码了我们的遗传信息，遗传信息是决定很多生物性状的根源，DNA又转录成RNA，RNA再将这些信息翻译成蛋白质，蛋白质是最终发挥生物功能的执行者。

然而，人们逐渐发现经典的遗传学不足以完全阐释复杂的生物个体及生命现象。

比如，我们每个人的起点都是一个受精卵，那就决定了我们细胞的DNA遗传编码是一样的。但一样的DNA编码为何会构成几十万亿的细胞，200多种不同的细胞形态，进而又构成不同的组织、器官、个体呢？

这就涉及到表观遗传的调控作用。DNA的编码虽然没变，但是在DNA上有大概几千万个化学修饰，把DNA包裹起来的组蛋白上也有各种各样的化学修饰。这些化学修饰的改变很大程度上调控了基因表达，导致了细胞形态的不同。因此早期的表观遗传学研究聚焦于对DNA、组蛋白的修饰。

而RNA上存在多种多样的修饰虽然早已被人所知，但其功能却未被人了解。何川注意到了一直被认为仅是遗传信息传递者的mRNA，并在2010年提出了“RNA表观遗传修饰”的概念，RNA甲基化就是修饰RNA的一种方式。2011年何川团队发现了第一个RNA去甲基酶，这种酶可以从N6 -甲基腺甘氨酸(真核生物中最常见的mRNA修饰)中去除甲基。这表明RNA甲基化修饰可以被“可逆调控”，预示着一种全新的基因表达调控的方式。随后，何川团队又相继报道了有关RNA修饰新的调控机制和生物功能的多项工作，表观转录组学由此诞生。

据何川的学生，北京大学生命科学学院研究员刘君介绍：“何老师团队在研究RNA修饰方面花了十几年的时间，从不同层面揭示基因表达的调控机制，阐明了RNA甲基化调控基因表达的关键途径。在此基础上，何川团队还关注这种修饰在一些重要的生命过程比如发育过程中的作用，以及研究它在病理过程中扮演的角色。比如发现了RNA修饰的异常在多种癌症中发挥了重要的调控作用，以及RNA修饰结合蛋白在抗肿瘤免疫过程中发挥的重要作用。这些都跟RNA遗传修饰息息相关。”

此外，RNA甲基化研究不仅和人类疾病密切相关，也可用于优化植物生长。2021年何川团队和其他团队合作，首次发现了利用RNA修饰去甲基酶提高植物产量的新技术。他们发现，将动物的去甲基化酶FTO转入水稻里，这些水稻的根发育非常发达，大概是野生型水稻的3倍。他们对土豆进行了同样操作，发现土豆增产了50%。

该工作进一步表明了RNA表观遗传修饰广阔的发展应用前景，不管是研究人体相关的重要生理及病理过程，抑或是其他生物领域，RNA修饰调控基因表达都发挥了重要作用。

值得一提的是，这个工作的合作团队之一贾桂芳教授正是2011年在何川实验室做博士后研究时发现了第一个去甲基化酶FTO，回国后她专注于植物中的RNA表观遗传修饰研究，做出了多个重要的研究成果。

找到有意义的研究方向很重要

目前来看，RNA的表观遗传学研究发展非常迅猛，何川在2017年接受媒体采访时说：“我们觉得我们可能开辟了一个新的生物学领域。在两到三年前，我们在欧洲的一个分子生物学大会上组织了一个session，那时候也就30~40个人。这会儿去开这个会就已经有200多人。这个领域在迅速地膨胀。”

但事实上，寻找有价值的研究课题就好像沙里淘金。何川曾说：“我一直想找一个自己比较适合的领域，最重要的是能够有长期的影响力。而这其中最难的是——找一个真正有意义的问题。”

刘君告诉澎湃科技：“我记得我当时还是研究生，有一次跟何老师在北大食堂吃饭，他告诉我他用了几年的时间思考重要的研究方向。”

何川本身深厚的化学背景对于其理解生物中的化学修饰、化学反应提供了相当的优势。在早期何川团队一直在研究一种DNA损伤修复的家族蛋白，在研究中他猜测这种酶有可能会作用于RNA。而恰好是这种猜测引导了何川团队开展相应研究，最终第一个发现了去甲基化酶。

何川团队现在的研究涉足包括RNA生物学、表观遗传学、化学生物学、基因组学等多个领域，这种丰富的交叉领域也是保证其在核酸领域引领新的研究方向，做出多项研究成果的重要因素之一。

对刘君来说，何川的实验室本身就是一个很好的交叉研究平台。刘君说：“何老师实验室涵盖了多个研究方向，也有很多和别人合作的机会，比如我加入何老师团队后做的第一个项目——研究N6-甲基腺苷（m6A）导致子宫内膜癌的致癌机制。当时和芝加哥大学Ernst Lengyel教授以及武汉大学中南医院的刘松梅医生合作完成。随后又和同济大学高亚威教授合作，研究RNA修饰在小鼠胚胎干细胞中调控RNA转录和染色质开放性的新机制，这些都是我从未接触过的一些生物研究体系。”

“当时作为学生的我还没有如此深刻地意识到多学科交流的重要性，但这些合作潜移默化地拓宽了我的研究视野，当我自己也开始组建实验室时，我才真正体会到沟通交流的重要性，站在‘十字路口’才能看清方向。”刘君说道。

面对大热的RNA表观遗传学，何川曾说：“新的领域中确实容易有很多新的发现，但是要真正做深、搞清楚机理，还需要5—10年。”

2022年10月27日，何川团队在《自然٠生物技术》（Nature Biotechnology）上发文，提出并开发了对mRNA上Ψ修饰（RNA的第5个碱基，是RNA上最丰富的修饰类型）进行单碱基分辨率、定量测序的测序方法（Bisulfite Induced Deletion sequencing），简称BID-seq。BID-seq以高精度测序谱图揭示了在人类细胞系和动物组织的mRNA上数以千计的显著性Ψ位点（>10%修饰化程度，modification fraction），以及大量的高修饰Ψ位点（>50%修饰化程度）。以此进一步鉴定了mRNA上Ψ修饰的“书写蛋白”，发现了高修饰Ψ位点对mRNA代谢的影响，以及论证了哺乳动物mRNA的终止密码子上天然存在的Ψ修饰。

天下武功唯“快”不破

说起师从何川的渊源，刘君说，在本科阶段听了何川老师的讲座，产生了兴趣，抱着试试看的心态，刘君向何川老师发送了邮件，“没想到何老师回的非常快，这是我对他的第一印象，何老师是个做事效率非常高的人。”

后来的学习经历也证明了这一点。刘君说何川是一个做事完全不拖延的人，“只要他还没休息，即使晚上发的邮件他也一定会迅速回复。我记得有一次要投稿，何老师找到我说‘我一会儿要飞国际航班，你记得提前把文章发给我，我可以在飞机上修改。’他是那种高效利用时间的人，在这一点上我也学到了很多。”刘君说道。

这种“快”还体现在思维的迅捷。何川思维跳跃性很强，在跟他探讨问题时需要全神贯注，“他思维太快了，非常容易跟不上。”刘君说。不仅如此，何川对研究领域走向的判断很精准，他会在实验开始前对全局有较准确的把控，同时面对实验数据时又能深刻洞悉到背后的意义。

“而且他不会限制年轻学者发挥，当我们没有信心时他总会说‘let’s try!（试试吧）’但这不代表他对学术不谨慎，相反，何教授是一个极其严谨的人，我记得刚去他实验室时，他曾很认真地对我说‘做科研不能马马虎虎，这是非常致命的。’我印象很深，这些在他实验室养成的好习惯直到现在还影响着我。”刘君表示。

何川也非常支持年轻学者发展，从研究生到研究员，从做学生到当老师，刘君回想每一次跟何川的交流都好像“及时雨”：“做学生时他指导我怎么做课题，当老师后他告诉我怎么更好组建自己的实验室。每次跟何老师交谈，透过他的眼睛，我好像能看到无数思想在交汇，无数‘程序’在运行。”