默沙东新冠口服药莫诺拉韦诱导新冠病毒突变？科学家呼吁停用

·“研究人员很好地证明了莫诺拉韦治疗正在产生一些具有传播能力的高度突变病毒。但目前尚不清楚这是否会导致新的冠状病毒变种，或者它是否只是在创造不太可能传播很远的弱病毒。即使在没有药物治疗的情况下，SARS-CoV-2也已经产生了大量的突变。”

研究人员表示，莫诺拉韦导致的变化是否会导致更具有致病性或传播性的变种还不清楚。

当地时间2月7日，《自然》（Nature）杂志的一篇报道指出，广泛使用的抗新冠病毒药物莫诺拉韦胶囊可能刺激新冠病毒变异。

莫诺拉韦胶囊（Molnupiravir）由美国默沙东公司生产，通过在新冠病毒（SARS-CoV-2）复制过程中诱导病毒基因组突变来发挥清除新冠病毒的作用。英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）西奥·桑德森（Theo Sanderson）等人一项对超过13万个SARS-CoV-2序列进行的病毒基因组调查表明，莫诺拉韦治疗引发了携带许多突变的病毒谱系的进化，在某些情况下，这些突变病毒有能力传播给其他个体。这项研究于2023年1月27日发表于论文预印本平台medRxiv上，未经同行评审。

莫诺拉韦胶囊于2021年首次在英国获批，此后，它又在其他几十个国家获得授权。2022年12月30日，莫诺拉韦胶囊在中国获批用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。2022年，默沙东预估莫诺拉韦的全球销售额将超过50亿美元。尽管这远远低于美国辉瑞公司的奈玛特韦/利托纳韦（Paxlovid）189亿美元的销售额，但莫诺拉韦在某些国家仍然广受欢迎。

2023年2月1日，《科学》（Science）杂志也报道了莫诺拉韦诱导病毒突变现象，据其报道，全球非盈利性咨询组织爱社康健康咨询集团（ACCESS Health International）主席、病毒学家威廉·哈塞尔（William Haseltine）说：“很明显，有生命力的突变病毒可以在莫诺拉韦治疗中存活，并与现有变种竞争。”从一开始，哈塞尔就担心莫诺拉韦的机制——这种药物不仅可能使新冠病毒变异，还可能让使用者的DNA变异，不过这种副作用迄今为止还没有出现过；另一方面，突变的病毒可能会存活并传播，且可能比以前更具传播性或毒性。

不过在美国食品和药品管理局（FDA）批准该药物上市之前，默沙东发言人称这种担忧是“一个有趣的假设问题”。

尽管如此，来自世界各地的研究人员和科学家仍然开始扫描存放在国际GISAID数据库中的SARS-CoV-2基因组序列，寻找可能由莫诺拉韦引起的突变类型。桑德森等人对全球序列的分析表明，可疑谱系的患病率在2022年大幅上升，这是莫诺拉韦被广泛使用的第一年。这些谱系也更有可能出现在使用该药物的国家（美国，英国和澳大利亚）的测序数据中，而不是来自法国和加拿大等未批准该药物的国家的数据中。

从年龄上看，明显的可疑谱系往往来自老年人，他们更有可能服用莫诺拉韦。在澳大利亚，莫诺拉韦被预先投放在养老院。研究人员发现了一个携带25个突变的病毒谱系，这些突变感染了至少20人，其中大多数是八九十岁的患者。

桑德森等人在论文中表示，其研究结果与澳大利亚一项对免疫功能低下的新冠患者的研究结论一致。在这项研究中，研究人员对9名患者的SARS-CoV-2基因组进行了反复测序，发现接受莫诺拉韦治疗的人在最初服药的10天内平均每人携带了30个新变体，远远多于未接受治疗的患者。澳大利亚团队在2022年12月22日的预印本论文中表示，“我们的研究表明，这种常用的抗病毒药物可以‘增强’免疫功能低下患者的病毒进化，从而可能产生新的变异并延长大流行。”

桑德森表示，这些变化是否会导致更具有致病性或传播性的变种还不清楚。“我们没有得出关于风险的结论。然而，这种危险就像饲养一只宠物狮子，昨天它没有咬你并不意味着今天它不会咬你。”桑德森说。

英国哥伦比亚大学（University of British Columbia）的进化生物学家莎拉·奥托（Sarah Otto）表示，这篇论文是对继续使用莫诺拉韦的又一次打击。她指出，英国的一项大规模研究发现，莫诺拉韦对住院或死亡没有影响。“鉴于这种诱变剂可能使新变异株（包括免疫逃逸的变异株）更快地产生的大规模风险，我鼓励全球的公共卫生领导人呼吁停止使用它。”奥托说。

“这是否应该引起关注，是一个悬而未决的问题。”美国弗雷德哈钦森癌症研究中心（the Fred Hutchinson Cancer Research Center）的进化病毒学家杰西·布鲁姆（Jesse Bloom）说，研究人员很好地证明了莫诺拉韦治疗正在产生一些具有传播能力的高度突变病毒。但目前尚不清楚这是否会导致新的冠状病毒变种，或者它是否只是在创造不太可能传播很远的弱病毒。他补充说：“即使在没有药物治疗的情况下，SARS-CoV-2也已经产生了大量的突变。”

美国加州理工学院（California Institute of Technology）的定量生物科学家鲁斯特姆·伊斯马基洛夫（Rustem Ismagilov）表示，这项研究强调需要快速测量莫诺拉韦在引发新冠病毒新变异方面构成的任何风险，并权衡它们与药物的益处。“如果我们玩俄罗斯轮盘赌，我们最好知道我们的赔率。”

参考资料：

1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-00347-z?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=923296fb29-briefing-dy-20230208&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-923296fb29-47295832

2. https://www.science.org/content/article/could-popular-covid-19-antiviral-supercharge-pandemic