如何把握中度CD“黄金治疗机会窗”？1例典型案例带你看

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典型病例揭秘生物制剂如何在中度CD“黄金治疗机会窗”阶段进行有效干预。

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎性疾病，可累及从口腔至肛门的各段消化道，全球范围内发病率逐年升高，其住院率、致残率均较高，严重影响患者的生活质量[1]。而如果在CD早期开始药物治疗，则可使患者的治疗获益最大化。

2011年，巴黎国际专家座谈会初步确定了早期CD的定义，并提出“机会性治疗窗”的概念，即CD患者确诊到出现并发症如狭窄、穿透前的一段时间[2,3]。在我国CD患者中，46.4%活动期CD患者属于中度CD[4]，这部分患者处于“黄金治疗机会窗”,尽早有效干预是阻止疾病进展的关键。可以说中度CD患者是我国CD患者的主要群体，也是进行早期干预的重点人群。

近年来，随着对CD研究的不断深入，一些炎症细胞因子或介质在CD发病机制中的重要作用逐渐被发现，并在此基础上研发了一系列用于CD治疗的生物制剂[1]。生物制剂不仅可以改善患者的临床症状、提高患者的生活质量，还能使患者获得内镜检查、影像学、生化检验结果的好转[1]。《2021美国胃肠病协会（AGA）临床实践指南》[5]指出：为达成CD治疗目标，最新临床指南均推荐尽早启用生物制剂。例如，对于中度至重度CD成人门诊患者，建议早期使用生物制剂联合或不联合免疫调节剂进行治疗，而不是延迟至5-氨基水杨酸和/或皮质类固醇治疗失败后才使用。

那么，在临床上如何使用生物制剂进行中度CD患者的早期干预呢？我们可以从株洲市中心医院何容医师的病例中窥得一二。

作者简介

何容

株洲市中心医院 消化内科 主治医师

2017年7月-2014年9月，中南大学湘雅二医院，消化内科，硕士研究生

2014年7月-2009年9月，长沙医学院，临床医学系，本科

典型病例

患者男，30岁，已婚，汉族。因“腹痛半年，加重2天”入院。

■现病史

患者半年前出现无规律反复左下腹疼痛，多为阵发性隐痛，间有阵发性加剧，与饮食及排便无相关性，期间外院完善胃镜检查未见异常，遂自行服用“阿莫西林、克拉霉素”治疗，服药后当时伴有低热（体温未监测），且腹痛症状未见明显缓解，病情反复；2天前患者自觉下腹痛明显加剧，伴有呕吐1次，呕吐物为胃内容物，患者症状明显加重，来我院急诊，急诊完善全腹部增强CT后以“腹痛查因”于2021年7月7日第一次入住我科。自起病以来，患者食欲欠佳，平时大小便正常，体重下降不明显。

■既往史

否认肝炎、结核、伤寒、痢疾等传染病史，否认“高血压、冠心病、糖尿病”病史，无重大外伤手术史，无输血史，有“青霉素”类药物过敏史，否认食物过敏史，预防接种史不详。

■急诊检查

2021年7月7日全腹部增强CT：小肠多处肠壁节段性增厚：考虑炎性肠病，小肠克罗恩病可能，腹腔多发来淋巴结增大，盆腔少量积液（图1）。

图1 全腹部增强CT图

■体格检查

体温 36.1°C，脉搏 83次/分，呼吸 20次/分，血压 122/84mmHg，BMI 19.3kg/m2。

发育正常，营养欠佳，消瘦，心肺（-），腹平软，呈舟状腹，左下腹及中腹部压痛，无明显反跳痛，无腹肌紧张，末触及腹部包块，腹部移动性油音阴性，肠鸣音5次/分，音调不高，肛门指检触及内痔，未见明显肛瘘。

■辅助检查

小便常规、肝肾功能、电解质、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）均正常。

血常规：白细胞（WBC） 17.46*109/L、血红蛋白（HBG） 110g/L、血小板（PLT） 669*109/L，C反应蛋白（CRP） 71.6mg/L、红细胞沉降率（ESR） 37mm/h。

大便常规：大便隐血弱阳性。

结核菌素试验（PPD试验）阴性，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阳性。

■入院后初步诊断

小肠不完全性梗阻（克罗恩病？CMUSE？淋巴瘤？）

■初步治疗方案

胃肠减压、润肠通便、调节肠道菌群等对症支持治疗。

■进一步检查

血常规：2021年7月7日-17日，使用“头孢他啶”抗感染治疗10天后，复查血常规为WBC 4.26*109/L、HBG 115g/L、PLT 432*109/L，CRP 2.8mg/L、ESR 15mm/h。

小肠CTE检查：患者症状缓解后2021-7-16复查小肠CTE：小肠多处肠壁节段性增厚大致同前，考虑小肠克罗恩病并小肠不全性梗阻，盆腔少量积液基本吸收（图2）。

图2 复查小肠CTE

肠镜检查：2021-7-10肠镜检查（图3）。

图3 2021-7-10肠镜检查

小肠镜检查：2021-7-19插管全麻下行小肠镜检查（图4）。

图4 小肠镜检查

病理检查：慢性炎症改变，伴有溃疡，隐窝炎形成（图5）。

图5 病理检查

■最终诊断

克罗恩病（初发，A2L1B2，中度活动）；CDAI评分：241。

■CDST评分：18.44（图6）。

图6 CDST评分

■治疗与随访

2021.7.21维得利珠单抗第一针治疗，腹痛减轻，大便次数较前减少1次/天。用药10天后，大便无明显粘液，无明显腹痛，病情好转，出院。

2021.8.11维得利珠单抗第二针治疗，无腹痛，未诉特殊不适。

2021.9.11维得利珠单抗第三次治疗，未诉特殊不适，体重增加，贫血改善，白蛋白改善。

2022.11.12维得利珠单抗第四次治疗，未诉特殊不适，体重增加，贫血改善，白蛋白改善。

2022.1.11、2022.3.8、2022.5.21分别进行维得利珠单抗第五、六、七次治疗，均未诉特殊不适

2022.7.19维得利珠单抗单抗第八次治疗，未诉特殊不适，全面评估复查，明显改善。

图7 各阶段化验检查对比

图8 复查肠镜结果

图9 2022年5月13日复查小肠CTE

图10 2022年7月13日复查腹部CT

病例总结

本例患者腹痛、腹泻严重，年龄仅为30岁，对生活质量要求高，小肠病变逐渐加重，可见多发溃疡，中度CD诊断明确。同时，血清白蛋白和血红蛋白均偏低，存在预后不良多种风险因素，而风险因素的数量越多，患者预后越差。

对于中度CD患者，尽早选择生物制剂可快速达到黏膜愈合，改善患者的临床结局[6]。本患者经生物制剂维得利珠单抗治疗后，病情持续改善，SES-CD降至0分，实现内镜缓解和影像学检查结果维持缓解。

专家点评

周红兵医生

CD是一种慢性肠道炎症性病变[7]，可依据内镜表现、并发症和炎症水平来判断CD严重程度。国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）指出，中度CD患者是指从临床前仅有免疫反应和组织学病变不能诊断的阶段，包括内镜结果显示无深大溃疡、肠道损伤方面无活动性复杂瘘管、C反应蛋白（CRP）无显著升高（CRP：10-40mg/L，炎症程度较轻）的人群。

除此之外，临床上可以通过评分工具对CD的疾病程度进行更为精准的分级，一般根据克罗恩病活动指数（CDAI），把Harvey-Bradshaw简化CDAI≥8分或Best CDAI≥220分定义为中重度CD[8]。本病例CDAI评分为241，故属于中度CD。但需要注意的是，CDAI主要反映某个时间段CD的疾病活动程度，不能真实全面地反映疾病严重程度。因此，IOIBD提出IBD总体疾病严重指数（overall disease severity index），其评估结果与疾病远期预后密切相关[9]。既往研究发现，这部分人群处于“黄金治疗机会窗”，尽早有效干预是阻止疾病进展的关键[3,10-12]。若将有效治疗保留到中重度时期，可能会失去成功治疗以实现缓解的更好时机。

那究竟如何把握机会呢？初始治疗方案的选择尤为重要，其不仅作用于当下还可能会影响未来治疗方案成功的可能性。近期一项纳入25项RCT研究共6168例CD患者的Meta分析结果显示，生物制剂对短病程（≤18个月）的CD患者诱导缓解率显著高于长病程者，提示早期生物制剂治疗CD的疗效可能更好[13]。本病例患者属于中度CD，且病程只有半年，非常适合早期使用生物制剂进行治疗。

那么，生物制剂有多种类型，我们如何进行选择呢？

《2018美国胃肠病学会（ACG ）临床指南：成人CD管理》[14]指出，对于中-重度活动性且存在客观活动性证据的CD患者，抗整合素单抗（维得利珠单抗）无论是否与免疫抑制剂联用，均比安慰剂有效，可用于CD患者的诱导缓解。2019 欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）《CD治疗指南：医学治疗》[15]提到，对于维得利珠单抗治疗获得缓解的中-重度CD患者，建议使用维得利珠单抗维持缓解。

VICTORY研究显示，相比于重度CD患者，维得利珠单抗治疗中度CD患者，临床缓解和黏膜愈合率更高[16]。VERSIFY研究[17]也表明，维得利珠单抗可以诱导CD患者达到影像学缓解（全壁愈合），第26周时，21.9％患者达到磁共振成像缓解，治疗第52周时升高至38.1％。在未经抗-TNF治疗患者中，这一比例则更高。而且，相比于重度CD患者，中度CD患者经维得利珠单抗治疗更容易达到内镜缓解（SES-CD≤4）。

一项美国真实世界回顾性研究比较了不同生物制剂一线治疗CD的持续性。结果显示，维得利珠单抗治疗持续率最高，且中位治疗持续时间最长[18]，可见，使用维得利珠单抗相比其他生物制剂具有更好的治疗持久性。一项基于真实世界证据的模拟模型研究旨在比较CD治疗中维得利珠单抗不同顺序对临床结局的影响，结果显示，维得利珠单抗一线治疗是CD治疗中的最佳策略[19]。

基于上述指南和多个循证证据，我们不难发现：维得利珠单抗可作为中度CD患者的优选治疗药物。不过为了保证疗效，治疗团队还是在治疗前通过V-CDST评分工具进行了评估。

V-CDST评分工具由美国VICTORY研究联盟的研究者开发，通过5项疗效的预测因素将CD患者分层为维得利珠单抗高应答概率、中应答概率和低应答概率3类人群[20]，有助于提前识别和发现维得利珠单抗的优势患者人群。

此前的研究数据显示，中度CD患者CDST评分更高，维得利珠单抗治疗26周临床应答率更高，且黏膜愈合率更高，预后更好[20-22]。本病例CDST评分18.4，属于中应答，提示从维得利珠单抗治疗获益的可能性非常大。

事实证明，经过维得利珠单抗治疗，获益确实非常明显，患者的症状得到改善，并在维持治疗过程中持续获益，至第七次治疗时，肠镜检查，SES-CD已降至0分。

总之，对处于“黄金治疗机会窗”的CD患者可不经传统治疗，而直接应用生物制剂进行早期治疗[23]，维得利珠单抗作为新型生物制剂，有助于帮助CD患者，尤其是中度CD患者及早实现临床症状缓解、黏膜愈合乃至影像学检查结果的持久改善。

专家简介

周红兵

中南大学湘雅医学院附属株洲市中心医院消化内科主任，主任医师，硕导

株洲市消化内科学会主任委员

湖南省消化内镜专业委员会委员

湖南省医师学会消化内镜分会委员

湖南省消化内镜质量控制中心委员

湖南省IBD协作组副组长，德国、意大利访问学者

发表核心论文30多篇 SCI论文4篇

参与国自然基金科研课题1项

主持省自然基金科研课题1项，参与省自然基金科研课题2项

参考文献

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