追问｜被寄予厚望的阿尔茨海默症新药，离“治愈”还有多远

·甘迪和高尔文均强调，Lecanemab不能治愈阿尔兹海默症。“临床试验表明，使用Lecanemab的患者认知下降速度比接受安慰剂的患者慢，但这并不能保证患者在日常生活中能够注意到这种变化。患者和家属不应该期望看到病情的改善。”甘迪提醒。

1月27日，美国科普杂志《科学美国人》（Scientific American）官网发布了一篇对美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）阿尔茨海默症中心塞缪尔·甘迪（Samuel Gandy）教授的专访，谈到阿尔兹海默症新药Lecanemab（仑卡奈单抗）的疗效，以及如何使阿尔兹海默症成为一种可控的疾病。甘迪表示，“我希望提醒患者，这种药物的好处是减缓患者的认知下降，但患者和家属不应该期望看到病情的改善。但（Lecanemab上市）意味着我们对这种疾病的理解至少有一部分是正确的。”

“Lecanemab对认知能力下降的影响相当小，将抗淀粉样蛋白疗法与其他方法相结合可能会产生更强大的效果。”甘迪说。

Lecanemab（商品名：Leqembi）由日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发，美国国家药品监督管理局（FDA）于1月6日通过加速审批途径（accelerated approval pathway）批准其上市，用于治疗阿尔茨海默症。这是继阿杜卡玛单抗（Aducanumab）后，全球第2款获批上市的抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体。卫材表示，将把Lecanemab在美国市场的价格定为2.65万美元/年。

阿尔兹海默症（AD），俗称“老年痴呆”，是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状。目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。

多年来，全球药企投入了巨大的经费进行阿尔茨海默症药物的研发，但大部分以失败告终。美国药物生产与研发协会（RhRMA）2021年发布的《阿尔茨海默症药物研究：挫折和跳板》（Researching Alzheimer’s Medicines: Setbacks and Stepping Stones）报告显示，1998年至2017年，研发治疗和预防阿尔茨海默症药物的尝试失败了约146次，只有4种新药被批准用来治疗该疾病的症状。这意味着，平均每一款治疗阿尔茨海默症新药研发成功的背后，约有37次失败。

在Lecanemab之前，科学家还从未发现具有临床试验一致统计证据的、可以减缓阿尔茨海默病进程的药物。“Lecanemab是首个具有改善疾病本身功能的药物，且毫无疑问，它对于阿尔兹海默症早期患者是有效的。需要注意的一点是，Lecanemab对于中度到重度阿尔兹海默症患者的疗效并未被研究证实，因此也未被批准用于中重度患者的治疗。”1月上旬，来自美国迈阿密大学（University of Miami）医学院、专攻阿尔茨海默症和路易体痴呆症（Lewy body dementia）的神经生物学家詹姆斯·高尔文（James E. Galvin）在接受解释性新闻网站“The Conversation”专访时评价道。

不能治愈阿尔兹海默症

目前，阿尔兹海默症的致病机制仍未被探明，药物研发基于各项致病假说，其中较为主流的三大假说有胆碱假说、淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说，此外还有炎症假说、突触损伤假说、脂质代谢异常、自由基与氧化应激学说等。Lecanemab是一种抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体，能够选择性结合以中和消除可溶性、有毒的淀粉样蛋白-β（Aβ）聚集体（原纤维），而这些聚集体被认为促进了阿尔兹海默症的神经退行性过程。

FDA对Lecanemab的加速批准是基于一项IIb期概念验证性临床试验（BAN2401-G000-201）的结果，这项研究共纳入856例早期阿尔兹海默症患者，这些患者存在轻度认知障碍（MCI）并经证实存在淀粉样蛋白病变。结果显示，针对出现轻度认知障碍或痴呆、存在β-淀粉样蛋白斑块的阿兹海默症患者，每两周使用1次Lecanemab（10mg/kg），能显著减少患者大脑中的淀粉样斑块；相比之下，安慰剂对照组的淀粉样斑块则没有减少。

2022年9月，渤健和卫材宣布，Lecanemab的III期Clarity AD临床研究取得积极结果，试验达到了主要终点和所有关键次要终点，且结果具有高度统计学意义。Clarity AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球验证性III期研究，受试者为1795名早期阿尔兹海默症患者。患者按1：1的比例随机接受安慰剂或Lecanemab，治疗组每两周给予10mg/kg Lecanemab。

结果表明，与未接受治疗的人相比，接受Lecanemab治疗的阿尔兹海默症患者在18个月内的认知能力下降速度减慢了27%，认知水平的衰退减少了26%，日常活动功能的衰退减少了36%。安全性上，接受Lecanemab治疗的阿尔兹海默症患者中有14%出现严重不良反应，而未接受治疗的患者中这一比例为11%。2023年1月5日，这项研究被发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

高尔文指出，“我们不能忽略的很重要的一点是，这项试验仅仅进行了18个月，因此我们还不了解Lecanemab可能带来的更长期的益处。正在进行中的长期研究有希望提供更多信息。”

甘迪和高尔文均强调，Lecanemab不能治愈阿尔兹海默症。“临床试验表明，使用Lecanemab的患者认知下降速度比接受安慰剂的患者慢，但这并不能保证患者在日常生活中能够注意到这种变化。患者和家属不应该期望看到病情的改善。”甘迪提醒。

高尔文表示，虽然未能治愈疾病，但III期Clarity AD的结果仍然是迄今为止在阿尔兹海默症临床试验上取得的最佳效果。

甘迪和高尔文也均指出了Lecanemab存在的副作用。“Ⅲ期临床试验的1795名被试中，有12.6%的接受Lecanemab治疗的患者在MRI扫描中被观察到出现了脑水肿，而控制组（安慰剂组）的这一数据为1.7%。总体统计来看，仅有2.8%的患者表现出不良症状——且大多数是头疼。另外，有17.3%的接受Lecanemab治疗的患者在核磁共振成像检查（MRI）中被观察到了颅内小出血，而控制组的这一数据为9%。由于脑出血导致的死亡至少有3例。不过，值得注意的是，这些被试本身就都带有额外的疾病风险因素（例如基础疾病）。”高尔文说。

甘迪表示，“一些患有致病基因为APOE4的阿尔兹海默症患者往往对药物反应较差，也更容易出现更大的副作用。”他估计，由于脑水肿和脑出血的限制，大约20%的MCI（轻度认知障碍）患者可能有资格获得这种药物，有中风史或正在服用血液稀释剂的患者将被警告。

未来可能需要鸡尾酒疗法

近年来，许多与淀粉样蛋白相关的药物试验均以失败告终，对淀粉样蛋白是否是治疗阿尔兹海默症的关键因素的争议也越来越多。“争议是可以理解的，因为阿尔兹海默症涉及的分子和细胞太多了，淀粉样蛋白是致病因素之一，但不是全部。”甘迪说。

甘迪认为，Lecanemab对认知能力下降的影响相当小，将抗淀粉样蛋白疗法与其他方法相结合可能会产生更强大的效果。

“这种药物的不寻常之处在于，它不仅针对被认为是阿尔茨海默症的标志物的淀粉样蛋白斑块，而且还针对漂浮在脑细胞内部和之间的淀粉样蛋白斑块，称为低聚物，以及具有低聚物和斑块特性的原纤维。我们认为，一些低聚物可能会在斑块内或周围形成。由于低聚物在淀脑部粉样蛋白扫描中是不可见的，我们还不能确定它们何时会减少。这很重要，因为低聚物对脑细胞的毒性甚至比斑块更大。”甘迪说。据此，他认为，未来的阿尔兹海默症药物最好同时针对淀粉样蛋白斑块和低聚物。此外，继续尝试开发血液测试，脊髓液测试或脑部扫描来测量寡聚物也是值得的。

为了使阿尔兹海默症完全消退，一些专家认为，可能需要鸡尾酒疗法。甘迪对药物鸡尾酒疗法的设想是，“前两种成分是，抗淀粉样蛋白药物，比如Lecanemab，和一些针对小胶质细胞（大脑的炎症细胞）的抗炎分子。”但鸡尾酒疗法何时问世，甘迪表示无法预测。

甘迪还希望能够在阿尔兹海默症病人出现症状之前做一些干预措施，“我们现在能够在出现任何症状之前检测到阿尔茨海默氏症病理的存在。如果我们能够阻止这群人的病理进展，我们可能会阻止衰退的开始。”甘迪说，“但我们还没有到达这个阶段。”

参考资料：

1. https://www.scientificamerican.com/article/a-neurologist-answers-questions-patients-might-have-about-the-new-alzheimers-drug-lecanemab

2. https://theconversation.com/what-the-fdas-accelerated-approval-of-a-new-alzheimers-drug-could-mean-for-those-with-the-disease-5-questions-answered-about-lecanemab-197460