从发现孟德尔看生命科学领域的“范式”

·基于物理学领域科学活动提出的“范式”概念，在生命科学领域具有什么样的特征与作用?通过对20世纪初期孟德尔定律的重新发现之分析可以看到，生命科学范式是由科学假设和实验所组成，其中假设是实验设计和结果解释的依据，实验则是假设的检验标准;二者之间有着复杂的相互作用，既有基于实验的客观性，又有一定的理论弹性，并且不同的生命科学范式在实验的“客观标准”之上具有“可通约性”。

现代遗传学奠基人孟德尔(G. Mendel)。1866年，他在《布尔诺自然研究学会会刊》发表了遗传学史上最著名的研究论文《植物杂交实验》，但其研究成果被忽视长达35年之久。

2022年是美国科学哲学家和科学史家库恩(T. Kuhn)的《科学革命的结构》(The Structure of Scientific Revolution，以下简称《结构》)发表60周年。该书从出版时鲜为人知到今天被哲学界和科学史界广为关注。据统计，在社会科学研究中被引用最多的25本著作里，该书排名第一。

《结构》为理解科学的特征和发展规律提供了许多独到的概念和观点，其中当属“范式”(paradigm)一词最具影响力。这个术语是《结构》一书中最为重要的概念，但又是一个最容易引起歧义的概念。不同的读者往往给出不同的说法，即使是库恩本人也有过不同的解释。一篇文章分析指出，“范式”一词在《结构》中就以21种不同方式使用过。时至今日，学术界一方面广泛使用“范式”来描述各种类型的科学活动，一方面继续争论这个概念的内涵和外延。为纪念《结构》发表60周年，最近自媒体“知识分子”联合沙龙“科学四十人”组织了一场“科学四十人闭门耕”座谈会，从不同视角对“范式”进行了讨论[1]。笔者应邀参加了这次讨论，进而也引发了笔者新的思考。作为物理学博士，库恩在《结构》中主要是通过梳理物理学领域既往的科学活动来解析“范式”的特征与作用。由此引出了这样一个问题：“范式”在不同的科学领域是否具有不同的特征与作用?本文拟通过分析生命科学史的一个著名案例——孟德尔定律的重新发现——来探讨这个问题。

从孟德尔研究被忽视看范式的作用

2022年是现代遗传学奠基人孟德尔(G. Mendel)诞辰200周年。在最近刚出版的《孟德尔传：被忽视的巨人》一书中，作者商周按照生命科学领域的科学家贡献大小，把孟德尔排在仅次于达尔文(C. Darwin)的第二把“交椅”上[2]。但需要注意的是，从该书的书名上可以看到，孟德尔在科学史上最受人关注的还不仅仅因为他是一位科学巨匠，更是因为他的研究成果被当时的生物学界忽视长达35年之久，到了1900年前后才被重新发现。这一事件已成为了现代遗传学诞生的“里程碑”。为此，德国学者斯多倍(H. Stubbe)在写遗传学史时用了这样一个书名：“遗传学史——从史前期到孟德尔定律的重新发现”[3]。

孟德尔经过近10年的豌豆杂交研究，于1866年在《布尔诺自然研究学会会刊》上发表了遗传学史上最著名的研究论文《植物杂交实验》，提出了遗传学的两个基本规律——“分离定律”和“自由组合定律”。然而，他的论文发表之后没有得到当时科学界的关注，引用者屈指可数[2];更糟糕的是，那寥寥数位引用者中并没有一个真正读懂其论文的，甚至没人注意到文中所提出的遗传学规律，“这些引用对孟德尔的研究的传播几乎没有起到任何作用”[2]。当时国际一流的植物学家——德国慕尼黑大学冯·内格里(C. Nägeli)教授——收到孟德尔专门寄来的论文单行本之后，给孟德尔写了封回信;但是，“从他对孟德尔的论文的批评意见来看，很清楚，他没有认识到它的重要性”[3]。在最近一篇纪念孟德尔的文章中，牛津大学的纳斯迈斯(K. Nasmyth)博士对内格里也给出了类似的判断：“他或者是不能理解和欣赏这篇论文，或者仅仅是不想这样做”[4]。

为什么孟德尔的那篇遗传学经典论文没有得到重视并且被忽视如此之久?比较常见的理由是，当时的研究者无意中忽略了孟德尔的原创性研究。然而，越来越多的证据表明，当时的科学界并不是无意识地疏忽，而是有意识地排斥了孟德尔的研究结果。例如，内格里教授实际上很熟悉孟德尔的研究工作，他和孟德尔保持了长达8年的通信;他不仅与孟德尔交流植物杂交实验中的经验，还向孟德尔要豌豆种子做试验[2,3]。但是，在内格里于1884年发表的巨著《生命进化的机械生理学理论》里，虽然提到了许多植物杂交和遗传的内容，却对孟德尔的工作只字未提[2]。这同样也是斯多倍总结这段历史时所看到的问题：“达尔文熟悉文献记载的所有古代的生殖和遗传理论，精细地分析了早期研究者的发现，并把其中的精华收入他的著作中，可是竟然没有读过孟德尔的关键性论文，这真是遗传学史上难以理解的事实之一”[3]。

今天的人们显然难以确定那时的学术界有意识排斥孟德尔的真正原因。但值得注意的是，从孟德尔1867年写给内格里的一封信里，孟德尔自己当时就已经预见到了可能发生的情况：“我知道我得到的结果不容易与我们当代的科学知识相容，而且在这种情况下发表这样一个孤立的实验会面临双重风险，即对实验者和他所代表的事业都是危险的”[2]。在当时的生物学界，流行的是“泛生论”(pangenesis)这样的遗传假说。就在孟德尔发表其论文不久，达尔文提出了基于“泛生论”的遗传假说——“暂定的泛生说”，即“发育中的生物体的每一个细胞都能产生出无数个细小的芽球，它们彼此各不相同，负责每一种性状和器官的形成。……每当细胞分裂时，它们就进入子细胞并能在身体里自由流动，进入了生殖细胞就保证把它们传递给子代”[5]。斯多倍对达尔文的“暂定的泛生说”是这样评价的：“这个假说是两千多年以来，几乎在每一个世纪中，都以各种猜测形式出现的泛生原理的进一步发展”[3]。

而孟德尔的研究明显地背离了“泛生论”的基本假设——体内各种携带特定性状的芽球进入生殖细胞并融合成为一个完整的遗传单位。他在《植物杂交实验》论文中明确指出：“本实验的目标是观察研究每对可区分性状在杂交种的变化，并推断出它们在连续几个世代的后代中出现的规律。根据实验植物中存在的不同性状的数目，该实验本身也被相应地分解为同样多的单独实验”[2]。在研究实施过程中，孟德尔根据豌豆的7个性状分别进行了7个独立的杂交实验。也就是说，孟德尔把单个性状视为一个基本的、独立的遗传单位(遗传因子)，彼此之间不会发生混合或者融合。这里可以借用物理学打个比喻：“泛生论”相当于光的“波动学说”——性状的遗传是连续性的行为;而孟德尔的研究相当于光的“粒子学说”——性状的遗传是离散性的行为。

显然，孟德尔的研究思路和研究成果都跳出了“泛生论”的理论框架，从而得不到那些认同“泛生论”观点的研究者之理解，并被排斥。正如斯多倍对内格里的评价中所强调的：“他那个时代的科学思想，不可能理解孟德尔论文所包含的命题的创见，遗传的不是一个个体的全貌，而是一个个性状”[3]。由此可见，在生命科学领域，研究者的实验设计、观测和解释都离不开某种理论框架。这种理论框架通常由相应的概念与假设组成，对研究者的思考与实践具有引导和约束作用。美国著名生物学史家玛格纳(L. N. Magner)这样认为;“说孟德尔是被人曲解了也许比说他完全被人忽视更恰当一些。孟德尔似乎给他的同时代人提供的是‘纯粹事实’，因为其中没有把他的工作联系上去的、能称之为逻辑理论的理论框架”[6]。

遗传学是一门实验科学。孟德尔被忽视的另一个重要原因是他的实验方法超越了他的那个时代；“孟德尔的研究方法与现代科学的完全一致，而达尔文的研究方法则属于不同的时代”[4]。在19世纪“泛生论”流行的时期，实验生物学也才起步不久。细胞学说建立于1830年代，随后研究者就开始了细胞的内部结构和生长活动的研究;如内格里于1842年研究显花植物的花粉形成，发现两个子细胞的细胞核是由亲代细胞的细胞核分裂而产生的[3]。然而，在孟德尔进行杂交实验和论文发表的那段时间里，人们对细胞的结构细节和活动规律之认识还比较初浅，尤其是对细胞核内的遗传物质载体——染色体——还没有了解清楚。牛津大学的纳斯迈斯在最近那篇纪念孟德尔的文章中就明确指出：“涉及孟德尔被忽视的一个关键就是：染色体以及它们在遗传中的角色尚未得到描述，由此阻碍了任何试图给孟德尔的观点提供物质基础的尝试”[4]。内格里当时在给孟德尔的回信中也曾这样说过：“到目前为止，我们还没有完整的一系列实验可以为最重要的结论提供不可辩驳的证据”[2]。

由此可见。生命科学领域的“范式”是由特定的概念与假设以及相应的实验(观察)所构成。这种“范式”作为研究者进行思考的平台，对研究者不仅发挥着正向的指导作用，而且有可能产生负向的约束作用，像一扇窗户限制住人们观察事物的视野。学术界流传着这样一种看法，假如达尔文读过孟德尔的研究论文，就有可能采用孟德尔遗传理论补上其进化论的短板。但是，纳斯迈斯在最近纪念孟德尔的文章中认为，“鉴于达尔文持有明显不同于孟德尔关于(植物)受精的观点——相信受精需要多粒花粉，因此很有可能的情况是，即使他得到了一份孟德尔的论文，他也可能掌握不了该论文的要义”[4]。值得指出的是，达尔文在看待学术界对他的进化论之反应时与孟德尔一样的悲观——他在《物种起源》一书结尾中这样写到：“虽然我完全相信本书在提要的形式下提出来的观点是真实的，但是我决不期望说服富有经验的自然学者，他们的思想在悠久的岁月中装满了那些用与我的观点直接相反的观点所观察到的大量事实”[7]。

从孟德尔研究之重新发现看范式的转换

虽然孟德尔的研究成果起初受到了当时生物学界的冷落乃至压制，但在时隔其论文发表30多年后，他的研究成果很幸运地分别被3位植物学家重新发现——荷兰的德·弗里斯(H. de Vries,)、德国的科伦斯(C. Correns)和奥地利的切尔马克(E. Tschermak)。他们3人于1900年在《德国植物学会通报》杂志上先后发表了各自的研究论文，并都介绍了孟德尔的研究工作，尤其是科伦斯把其论文标题明确写为“关于品种杂交后代行为的孟德尔法则”[2]。

孟德尔被发现的“幸运”首先要归功于细胞学的一系列研究进展。1880年代多位研究者发现了细胞核内存在线状的染色体，并认识到了细胞有丝分裂期间支配染色体数目的规律;其中德国生物学家弗莱明(W. Fleming)于1879年借助染色技术观察到细胞核里丝状物的活动，他称之为染色质(1888年被正式命名为染色体)。此外，德国细胞学家拉布尔(C. Labl)首次提出了细胞分裂期间染色体数目恒定的规律[3];而生殖细胞的减数分裂过程也于1888年分别由德国动物学家博维里(T. Boveri)和植物学家斯特拉斯伯格(E. Strasburger)所证实。斯多倍对这些细胞学进展在发现孟德尔的过程中起到的作用有一个精辟的总结：“19世纪的最后30年，对细胞研究工作的发展是十分重要的;而对细胞的研究，最后导致弄清楚遗传的细胞学基础，并用经过实验证实的理论，代替了古代关于生殖和受精的一些假说”[3]。

更为重要的是，孟德尔被发现的“幸运”是源自19世纪末期德国生物学家魏斯曼(A. Weismann)提出了一个全新的遗传学假说——种质论(germplasm theory)：生物体是由“种质”(germplasm)和“体质”(somatoplasm)两类细胞组成。他说：“种质是指性细胞和产生性细胞的那些细胞，体质则是指构成种质以外的身体所有其余部分的细胞。种质负责传递保持物种特性所需的全部遗传因子，在世代繁衍过程中，种质自身永世长存，在世代之间连续相继。……种质细胞系完全独立于体质细胞系，体质细胞发生的变化(也就是获得的性状)不影响种质细胞”[5]。该假说为研究者理解孟德尔遗传学说提供了全新的理论基础。

也就是说，19世纪末期细胞学实验进展和魏斯曼“种质论”假说结合在一起，形成了一个新的遗传学“范式”，从而使魏斯曼的“种质论”从根本上否定了“泛生论”——身体的每一个细胞都参与了遗传活动。更重要的是，“种质论”明确地指出，生物的遗传是由特定的物质来实现的。魏斯曼在1885年发表的《作为遗传理论基础的种质连续性》论文中指出;“……‘种质的连续性’……是建立在这样的概念基础上的：遗传是由具有一定化学成分，首先具有一定分子性质的物质，从这一代到另一代的传递来实现的”[6]。可以说，魏斯曼在这段话中甚至预见了分子生物学的到来。

也就是说，这种新的遗传学“范式”使得学术界能够理解和接受孟德尔的研究成果和观点。这可以从德国植物学家科伦斯重新发现孟德尔的经历中得到体现。科伦斯师从内格里，即那位与孟德尔通信长达8年却不认可孟德尔研究的著名植物学家。科伦斯在1894年开始了他的植物杂交实验，并用数年时间独立地发现了孟德尔所看到的遗传规律。此时的科伦斯还没有听说过孟德尔，“他为自己的‘全新发现’激动不已。但就在这个时候，他通过福克(W. Focke)的《植物杂交》一书了解到了孟德尔和他的工作”[2]。在此之后，科伦斯不仅在其1900年那篇论文中大方地承认了孟德尔的优先权，而且首次把孟德尔的发现命名为“孟德尔法则”，并用在自己论文的标题中。显然，1900年的学生科伦斯相比1860年代他的老师内格里，很容易理解和接受孟德尔，这应该归功于遗传学新“范式”的出现。

需要指出的是，研究者在遗传学新“范式”的助力下重新发现孟德尔具有一定的偶然性;但在遗传学新“范式”的框架内发现相应的规律则具有必然性。在发现孟德尔的三位植物学家中，就有两人——科伦斯和德·弗里斯——各自独立地从自己的研究中获得了与孟德尔相同的研究结论。生物学史家玛格纳指出;“如果这三位重新发现中的有功人物当时不这样做的话，那么，其他人也非常接近于这一发现，并在不久也会加以实现”[6]。也就是说，在旧的科学范式占据主导地位的研究领域，该领域的科学共同体很难理解和接受与旧范式不相容的研究及其成果，但是，一旦建立了新的范式，研究者就能够在新范式的指导下去理解和解释有关的实验结果，无论这是自己做的还是他人做的。

生命科学领域里范式的“可通约性”

库恩在《结构》一书中不仅提出了“范式”这一概念，而且提出了新旧范式之间具有“不可通约性”，即不存在令人信服的客观标准可被用来比较两种范式之间哪一种更优越，研究者必须通过类似于“宗教上的改宗”那样基于主观信仰的方式，才能从原有的范式转变到与之对立的新范式。库恩提出的这种科学范式之间的“不可通约性”引发了学术界的广泛争论，并成为科学哲学和科学史上的一个研究主题。笔者在这里以孟德尔的案例来探讨一下这个问题。

不同于博物学家以观察作为其研究的主要手段，孟德尔以及那个时代的生物学研究者，已经把通过人为设计和控制下的实验作为科学研究的一个重要途径。这一点我们可以从当时的植物受精实验来看。在“泛生论”的背景下，达尔文等人认为，一粒胚珠需要多粒花粉才能进行受精，一位法国植物学家还为这个观点提供了实验证据——“他用紫茉莉进行的实验表明胚珠受精需要至少三粒花粉”[2]。而孟德尔根据其植物杂交的知识对此观点表示怀疑，并于1869年也采用紫茉莉进行了单粒花粉受精实验，证明单粒花粉足以让胚珠受精[2]。孟德尔随后利用不同花色的紫茉莉设计了一个更为精巧的两粒花粉受精实验，根据其子代花色性状的分离情况推论出两粒花粉不能同时让一个胚珠受精，从而首次用实验证明“有且只有一粒花粉让一个植物卵细胞受精”[2]。孟德尔的这一实验结论在今天已成为生物学的基本常识。

从这个实验案例中可以看到，组成生命科学范式的两个“模块”——科学假设和实验观察——具有复杂的相互作用。孟德尔一方面根据基于“泛生论”的科学假设和基于豌豆发现的遗传规律设计了紫茉莉受精实验，另一方面则根据紫茉莉受精实验结果来检验基于“泛生论”的科学假设和基于豌豆发现的遗传规律。换句话说，研究者在面临生命科学范式之间的转换时，可以把实验作为“客观标准”对不同范式中的科学假设进行比较和验证。因此，这种基于实验的“客观标准”使得生命科学领域里不同范式之间具有“可通约性”。

孟德尔的山柳菊杂交实验是另一个值得讨论的案例。孟德尔在紫罗兰属、玉米属和紫茉莉属等不同种类的植物杂交实验中都分别确认了他在豌豆杂交实验中获得的遗传规律。但是，他在山柳菊属的杂交实验中却始终没有获得与豌豆杂交实验相同的研究结果，尽管他为该实验花费了大量的精力和时间[2]。这一点也许就是研究山柳菊的权威内格里不认可孟德尔研究成果的一个重要原因。山柳菊杂交实验的谜团是到1910年才被一位丹麦植物学家所揭开——“山柳菊以无性生殖(孤雌生殖)为主。也就是说，在绝大多数情况下，山柳菊的后代是由亲本的卵细胞直接发育而成的”[2]。

山柳菊杂交实验的案例表明，由于生命的复杂性和多样性，生命科学领域的研究范式经常面临着各种“反例”的挑战。为此，生命科学范式具有很强的“弹性”，即研究者可以在容忍“反例”存在的情况下接受相应的科学范式，如1900年研究者在知道山柳菊杂交实验不符合孟德尔遗传规律的情况下接受了孟德尔遗传学说。当然，对于不符合特定科学范式的 “反例”，研究者会尽可能地找到原因，进而补充和完善相应的科学范式。在这个案例中，研究者将孟德尔遗传学说限定在有性生殖的范围，并证明在那些极少数通过父本精子与母本卵细胞杂交形成的山柳菊后代中，孟德尔遗传规律事实上也是成立的。

需要指出的是，客观理性是真正的研究者必备的品质。在事实面前，无论主观上喜欢还是不喜欢，研究者都必须接受。美国生物学家摩尔根(T. Morgan)是现代遗传学的另一位奠基人。但是，在孟德尔遗传学说被重新发现之时，摩尔根并不相信该学说，他在1909年还发表文章称孟德尔的方法是玩数字的高级杂耍[8]。可在1910年他自己发现了果蝇白眼突变的事实后，他依照孟德尔的研究方法进行了相应的实验，提出了现代遗传学的第三定律——遗传连锁定律;“在事实面前，摩尔根不得不‘出尔反尔’，因为科学真理高于个人偏见”[8]。从这个例子中可以看到，即使研究者受到主观的信念或想象之影响，但是，基于实验事实的理性思考依然是研究者的“牵引力”。这也正是生命科学领域里范式之间“可通约性”的保证!

参考文献：

[1]科学四十人. 科学范式是否真的到了变革的前夕, 还是仍在混乱之中? 知识分子. 2022.

https://mp.weixin.qq.com/s/CRkNbDqpdMH-GkldVCkUIg

[2]商周. 孟德尔传: 被忽视的巨人. 长沙: 湖南科学技术出版社, 2022.

[3]亨斯·斯多倍. 遗传学史——从史前期到孟德尔定律的重新发现. 赵寿元, 译. 上海: 上海科学技术出版社, 1981.

[4]Nasmyth K. The magic and meaning of Mendel’s miracle. Nat Rev Genet, 2022, 23: 447-452.

[5]赵寿元，乔守怡. 现代遗传学. 北京: 高等教育出版社, 2008.

[6]洛伊斯·N. 玛格纳. 生命科学史. 李难, 崔极谦, 王永平, 译. 天津: 百花文艺出版社, 2002.

[7]达尔文. 物种起源. 周建人，叶笃庄，方宗熙，译. 北京: 商务印书馆, 1981.

[8]饶毅. 达尔文等如何衬托孟德尔的天才. 饶议科学. 2021. https://mp.weixin.qq.com/s/cvsMcVdWxjVliJzmzOES5g.

（作者吴家睿，系中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员，邮箱为wujr@sibs.ac.cn。本文首发于《科学》杂志 2022年第74卷第6期。澎湃科技获授权转载。）