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【学术前沿】Cell Research | 杨巍维组合作发现果糖1,6-二磷酸酶1通过去磷酸化Iκ…

2023-01-19 11:00

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

新的证据表明，一些催化代谢物磷酸化的代谢酶也可以作为蛋白质激酶磷酸化各种蛋白质底物，从而调节细胞周期、细胞凋亡和许多其他的细胞过程。然而，代谢酶能否作为蛋白质磷酸酶去磷酸化蛋白质却鲜为人知。

2023年1月16日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组、中科院大连化学物理研究所李国辉研究组、广州大学王雄军教授及复旦大学附属中山医院李全林教授的合作在Cell Research上发表了文章Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis。该研究揭示了糖异生关键代谢酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能够行使蛋白磷酸酶的功能，并明确了FBP1介导的IκBα去磷酸化在结直肠癌发生中的关键作用。

在此项研究中，他们通过分子对接和分子动力学（MD）模拟对代谢磷酸酶进行了高通量筛选，发现糖异生途径的关键代谢酶FBP1可作为蛋白质磷酸酶。FBP1在糖异生途径中负责催化果糖1,6-二磷酸（F-1,6-BP）水解为果糖6-磷酸（F-6-P）。他们进一步通过磷酸化蛋白质组学分析确定IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白底物。机制上，在TNFα等炎症因子刺激下，FBP1 第213位天冬酰胺（N213）直接与IκBα相互作用并去磷酸化IκBα第32/36位丝氨酸（S32/36），从而抑制NF-κB信号的激活。MD模拟结果显示，FBP1介导的IκBα去磷酸化的催化机制与F-1,6-BP去磷酸化类似，只是IκBα去磷酸化具有更高的能垒。功能上，FBP1依赖的NF-κB失活通过增加肿瘤细胞对炎症刺激的敏感性和阻止骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的动员来抑制结直肠肿瘤的发生。此外，结直肠癌患者肿瘤组织中FBP1的表达与NF-κB的激活、肿瘤细胞的存活及MDSCs的浸润相关。

该工作揭示了代谢酶FBP1能够行使蛋白磷酸酶的新功能，明确了IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白质底物，并确立了FBP1介导的IκBα去磷酸化在结直肠肿瘤发生中的关键作用及其机制。

分子细胞卓越中心杨巍维研究员、大连化学物理研究所李国辉研究员、广州大学王雄军教授及复旦大学附属中山医院李全林教授为该论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心朱文成博士、大连化学物理研究所楚慧郢副研究员、分子细胞卓越中心张亚娟副研究员、上海长海医院罗天航主任医师和广州大学喻华博士为该论文的共同第一作者。