日本为干细胞治疗心脏病开绿灯，3名患者自费当“小白鼠”

日本一直致力于站在再生医学研究和临床应用的前沿，不惜准备将没有明确疗效的干细胞新疗法推向商业化阶段。

据《自然》官网5月29日报道，5月16日，日本厚生劳动省（负责医疗卫生和社会保障）给大阪大学心脏外科医生Yoshiki Sawa领衔的团队开了绿灯，批准他们用革命性的重编程技术治疗心脏疾病患者。也就是将诱导多能性干细胞（iPS）修复心脏应用于临床试验。

所谓的多能性干细胞，是将皮肤、血液等身体组中的成体细胞通过重编程技术诱导成类似于胚胎状态的细胞，从而重新获得分化成多种其他细胞的能力。这对于修复受损器官等再生医学来说是“福音”，并且和真正的人类胚胎干细胞相比，少了道德伦理争议。

20世纪60年代出生在日本大阪的Shinya Yamanaka（中山申弥）是日本乃至全球干细胞和多能性领域的权威。2006年，Yamanaka等人率先在《细胞》（Cell）报道了诱导多能干细胞的研究，后被称为“iPS之父”，并于2012年获诺贝尔生理学和医学奖。

但Sawa团队的问题在于，他们尚未证明新疗法的有效性。领域内其他科学家质疑，这项研究被批准用于商业用途的门槛太低了。患者既要当“小白鼠”还得自己买单，同时还将承担新疗法无效、耽误原有治疗，及手术本身的风险等。

3年内2次“快速审批”

这不是日本给Sawa团队第一次开绿灯。

Sawa之前的那项疗法在2015年9月被批准，当时患者移植的是由自己的腿部组织培植出的肌肉细胞薄片，而不是来自iPS细胞。这张被称为“HeartSheet”的肌肉薄片被移植到心脏肌肉受损的部位。

治疗研究团队推测，肌肉细胞通过释放生长因子起了作用，而不是通过自身成为支撑组织的一部分。其他研究人员对此则持怀疑态度。

之所以被批准则源于日本始于2014年的“快速审批”系统，旨在加快再生领域内那些可能拯救生命方案的临床转化。日本希望再生医学领域的研究免于分阶段测试，这将要求大规模的临床试验，时间漫长且通常消耗数十亿美元费用。

Sawa及其同事此番是用iPS细胞培植出具有1亿个心肌细胞的薄片。在此前的猪试验中，研究团队证明，把这些平均为0.1毫米厚、4厘米的心肌细胞薄片移植到心脏上，可以改善器官的功能。

和之前那项试验类似，Sawa说，这些细胞似乎并没有融入到原本的心脏组织中。他认为，这些细胞通过释放有助于受损肌肉再生的生长因子在起作用。

研究团队表示，这些细胞薄片的一个优点在于，它们可以创造自己的细胞基质，并且不需要由外部材料制成的支架来维持它们的结构。在再生组织工程中，细胞、生长因子等细胞基质，以及支架，通常被认为是三大必需要素。

德国汉堡大学药理学家、德国心血管研究中心主任Thomas Eschenhagen说，“这将引起全世界的关注，因为很多团队都在朝着同一个方向努力。”

巴黎乔治•蓬皮杜欧洲医院的心脏外科医生Philippe menaschand点评，“这是一种非常简单和聪明的传递细胞的方式。” 其本人也曾尝试制作组织切片。

德国哥廷根大学医学中心的药理学家Wolfram-Hubertus Zimmermann也在基于iPS开发一种治疗心脏病的疗法，他说，这项最新的试验是基于Sawa及其日本的同事在过去15年里所做的所有工作。

被质疑监管不足

这项临床试验将在明年启动，会首先在3个患者身上展开。随后，研究团队将寻求批准，对大约10名患者进行临床试验。如果它被证明是安全的，那么这种疗法将在日本再生医学“快速审批”系统下，迅速进入商业化阶段。

这种“快速审批”引起了争议。有批评人士指出，“快速审批”系统存在缺陷，因为它允许在收集到足够能证明治疗方法有效的数据前，就将疗法用于患者并收费。

一旦Sawa团队治疗了初期的3个病人后，他们将申请新增7名临床试验患者，将治疗人数增加到10人。如果治疗最终证明是安全的，并且显示出一些有效迹象，它就可以在“快速审批”系统下被批准商业化。这使得研究人员能够绕过昂贵的大规模临床试验，而这些临床试验的目的在于证明其有效性。

一些研究人员认为，这项研究被批准用于商业用途的门槛太低了。即使这些细胞被证明是安全的，但也存在与手术相关的风险，同时病人为了这种最终可能无效的疗法，或要放弃其他治疗方法。

日本京都大学心脏病专家Yoshiki Yui明确表示，除了满足安全要求，研究人员应该证明它们的治疗是有效的，这就需要在比目前需要的更多的人身上进行大规模试验。他强调，评估过程还应该使用随机的、有对照组的临床试验，这是证明医学研究有效性的黄金标准。

Yui补充说，iPS细胞疗法确实有着很大潜力，但在目前的审批系统下，“我们不知道它有效与否”，因为它不会在对照临床试验中测试。“最大的问题是，日本目前还没有适当的评估体系。”

《自然》对2015年Sawa的第一项临床试验就曾刊发社论，指出需考虑更多包括有效性等在内的因素。在5月29日的最新社论中，《自然》持相同观点，指出日本科学家必须证明新疗法成功。

《自然》社论中提到，Sawa之前的那项治疗方法，至今还没有产生令人信服的结果。心肌细胞（应用于第二项临床研究）可能会比腿部肌肉细胞（应用于第一项临床研究）更适合心脏。

但事实上，10年前就有研究团队报道称，注射腿部肌肉细胞并不能改善心脏功能。因此大多数希望通过再生医学来治疗心脏疾病的医生已经从腿部肌肉细胞转向了其他策略，其中就有一部分人想到了心肌细胞。这并不意味着此前的“HeartSheet”无效，但它确实提出了一个问题，即接受治疗的病人最终是否会受益。

Sawa本人也提出了这个问题。在4月份一次宣传新iPS细胞临床试验的研讨会上，他提到，“腿部细胞不太好，至少还不够好”。大阪大学的官网也宣布了iPS细胞临床试验，官网表示，在病情更严重的案例中，“HeartSheet”是无效的。Sawa告诉《自然》，这些细胞在一些情况下是有效的，但他希望新的iPS细胞疗法能更有效。

一些医生呼吁，在新的iPS细胞研究之前先结束Sawa此前的 “HeartSheet”疗法，并对数据进行评估。《自然》社论提到，这可能是一种过度反应，但对日本政府而言压力正在加大，政府必须迅速采取行动。

此外，日本厚生劳动省的一位发言人告诉《自然》，目前的审批制度已经足够了，因为即使新疗法被批准用于商业用途，研究人员还将继续证明治疗是能起作用的。Sawa也同意，对照组试验对于证明疗效是很重要的，但他指出，他已遵守了日本的规则，也就是在进行商业治疗前，日本并没有规定对此类临床试验要先证明疗效。

Sawa说，日本厚生劳动省的批准是对这种疗法在病人身上进行试验“在科学和伦理上是合理的”的一种认可。他补充道：“不管它是否真的有效，我们现在必须找到答案。”

但《自然》社论表示，问题是这些规则是否充分和适当。将没有证实有效的治疗方法出售给病人（他们有效地资助这些临床试验来用自己进行测试），如果这种疗法最终是无效的，他们不会得到任何退款。患者还将承担风险：他们会经受免疫抑制和手术本身的风险。